the main
about the project
Medicine news
To authors
Licensed books on medicine
<< Ahead Next >>

Diseases of the adrenal cortex

Gordon G. Williams, Robert J. Dluhi (Gordon H. Williams, Robert K. Diuhy)

Biochemistry and physiology of steroids

Nomenclature of steroids. The structural basis of steroids is the cyclopenten-perhydrophenanthrane core, consisting of three 6-carbon hexane rings and one 5-carbon pentane ring (D, in Fig. 325-1). Carbon atoms are numbered in sequence, starting from ring A (fig. 325-1). Steroids of the adrenal cortex contain 19 or 21 carbon atoms. C19 steroids in positions C-18 and C-19 have methyl groups. If a ketone group is present in the C-17 C19 steroid, they are called 17-ketosteroids. C19 steroids have predominantly androgenic activity. C21 steroids contain a side chain of two carbon atoms (C-20 and C-21) attached to C-17, and methyl groups in the C-18 and C-19 positions. When the C21 steroids have a hydroxyl group in the C-17 position, they are called 17-hydroxycorticosteroids, or 17-hydroxycorticoids. C21 steroids have either glucocorticoid or mineralocorticoid activity. Glucocorticoids act primarily on interstitial metabolism, and mineralocorticoid - on the metabolism of sodium and potassium.

Steroid biosynthesis. The initial compound of steroidogenesis is cholesterol, either obtained from food or synthesized endogenously from acetate. The three main biosynthetic pathways in the adrenal cortex lead to the formation of glucocorticoids (cortisol), mineralocorticoids (aldosterone) and adrenal androgens (dehydroepiandrosterone). Different hormones are synthesized in different zones of the adrenal cortex. This reflects the ability of the enzymes of the zone to transform and hydroxylate steroids in a certain way (Fig. 325-2). The outer (glomerular) zone participates mainly in the biosynthesis of aldosterone, while the inner (bundle and reticular) zone serves as a site for the biosynthesis of cortisol and androgens.

Transport steroids. Some steroid hormones, such as testosterone and cortisol, are found in the blood, being largely bound to plasma proteins. Cortisol is present in plasma in three forms: free, bound to protein, and in the form of metabolites. Free cortisol is the quantity that is not associated with proteins and has physiological activity. Therefore, it represents

Fig. 325-1. The main structure and nomenclature of steroids.

is a form of a hormone directly acting on the tissue. Normally, free cortisol accounts for less than 5% of its amount present in the blood. The dialyzed fraction is 0.7–1.0 µg / dl (7–10 µg / l). In the renal glomeruli, only unbound cortisol and its metabolites are filtered. In conditions characterized by hypersecretion of cortisol, as the unbound fraction of the hormone in the plasma increases, the excretion of the free steroid in the urine also increases. Protein-related cortisol is a hormone that is reversibly associated with proteins circulating in plasma. There are two cortisol-binding systems in the plasma. One of them, with its high affinity and low capacity, is alpha, -globulin, called transcortin, or cortisol-binding globulin (CGC), and the second is of low affinity and high capacity — albumin. KSG in a healthy person can bind 20-25 µg of cortisol per 100 ml of plasma. When cortisol concentration exceeds this level, the excess is partially bound by albumin, but most of it remains free. The level of KSG increases with conditions characterized by high levels of estrogen (for example, during pregnancy or taking oral contraceptives). An increase in the level of CSH is accompanied by a parallel increase in the content of protein-bound cortisol, and as a result, the total concentration of cortisol in plasma increases. However, the level of free cortisol appears to remain normal, and there are no signs and symptoms of excess glucocorticoids. Most of the synthetic analogues of glucocorticoids are associated with CSG less efficiently (approximately 70% of binding). This may explain the ability of some of them, in low doses, to cause collateral cushing-side effects. Cortisol metabolites not

Fig. 325-2. Ways of biosynthesis of steroids in the adrenal glands; the main ways of formation of mineralocorticoids, glucocorticoids and androgens.

The letters and numbers in the circles indicate individual enzymes: De - an enzyme that cleaves the cholesterol side chain; 3? —Z? -Ol-dehydrogenase with? 4,5-isomerase; 11 - C-11-hydroxylase; 17 - C-17-hydroxylase; 21 - C-21 hydroxylase.

possess biological activity and only weakly bind to circulating plasma proteins.

Aldosterone is associated with proteins to a lesser extent than testosterone or cortisol, and plasma ultrafiltrate contains 50% of aldosterone present in it. Limited aldosterone binding to plasma proteins is important for the metabolism of this hormone.

Metabolism and excretion of steroids. Glucocorticoids. Daily secretion of cortisol is 15-30 mg and has a pronounced diurnal rhythm. The volume of distribution of cortisol in body fluids approximately corresponds to the total space of extracellular fluid. The total concentration of cortisol in plasma in the morning is about 15 μg / dl (150 μg / l), more than 90% of it is in the protein-bound fraction. Plasma cortisol concentration depends on the rate of its secretion, the rate of inactivation and the rate of excretion of free cortisol. Inactivation of steroids occurs mainly in the liver and consists in the restoration of ring A and the conjugation of the reconstituted products with glucuronic acid at the C-3 position to form water-soluble compounds. With the participation of the 11-dehydrogenase system, cortisol is converted into inactive cortisone. The activity of this system is affected by the level of thyroid hormones in the blood: with hyperthyroidism, the oxidative reaction is enhanced.

Mineralocorticoids. In a healthy person consuming normal amounts of salt, the average daily secretion of aldosterone is 50–250 mcg, and the plasma concentration is 5–15 ng / dl (50–150 ng / l). Since aldosterone only weakly binds to proteins, its volume of distribution is greater than that of cortisol, and is approximately 35 liters. Normally, more than 75% of aldosterone present in the blood is inactivated in one passage through the liver. This is due to the recovery of ring A and conjugation with glucuronic acid. However, in some conditions (for example, in congestive heart failure), inactivation of aldosterone decreases.

From 7 to 15% of aldosterone is excreted in the urine as a glucuroid conjugate, from which free aldosterone is released after a while at pH 1. This acid-labile conjugate is formed in the liver and kidneys. Under conditions of moderate salt intake, the daily excretion of the acid-labile conjugate is 2–20 µg, the excretion of the recovered derivative is 25–35 µg, the excretion of unconjugated and unrestored free aldosterone is 0.2–0.6 µg.

Adrenal androgens

The main androgen secreted by the adrenal glands is dehydroepiandrosterone (DHEA) and its C-3 ester with sulfuric acid. 15-30 mg of these compounds are secreted per day. 11 androstenedione, 11? Hydroxyandrostenedione and testosterone are also secreted in small quantities. DHEA serves as the primary precursor of urine 17-ketosteroids. Two-thirds of their number, detected in the urine of men, is formed during the metabolism of adrenal steroids, and the remaining third - from the testes androgens. In women, urine ketosteroids are almost entirely adrenal in origin.

Physiology of ACTH. Corticotropin (ACTH, see Ch. 321) is an unbranched polypeptide containing 39 amino acids. ACTH and a number of other peptides (lipotropins, endorphins, and melanocyte-stimulating hormones) are formed from a larger protopiomelanocortin precursor molecule (POM K, see Chapter 69 and 321, as well as Fig. 325-3) mol. weighing 31,000. ACTH is synthesized and accumulates in the cells of the anterior pituitary gland. The basophilic staining of corticotrophs is the result of the glycosylation of ACTH and its related peptides. The main potential of the corticotropic action of ACTH is concentrated in smaller polypeptide fragments: the N-terminal structure of 18 amino acids retains all biological activity, and even shorter N-terminal fragments have a partial biological activity of ACTH. The secretion of ACTH and related peptides of the anterior pituitary gland is controlled by a “corticotropin-releasing center” located in the midline elevation of the hypothalamus, upon stimulation of which a peptide containing 41 amino acids is released (corticotropin-releasing hormone, CRH); this peptide enters through the portal blood flow of the pituitary stalk to its anterior lobe, where it causes secretion of ACTH (Fig. 325-4). At equimolar concentrations with ACTH, a number of related peptides are secreted, such as? -Lipotropin (? -LPG), which indicates their enzymatic cleavage from the precursor (POMC) before or

Fig. 325-3. Schematic representation of the probable structure of the proopiomelanocortin molecule with a mass of 31,000. (According to D. T. Krieger, J. Century Martin, N. Engl.J. Med., 304: 880, 1981. With permission of the New England Journal of Medicine.)

Fig. 325-4. The axis of the hypothalamus-pituitary-adrenal glands.

The main points of feedback closure in the plasma cortisol level regulation mechanism are located in the pituitary (1) and in the hypothalamic corticotropin-releasing center (2). This connection can be closed in the higher nerve centers (3) and / or in the adrenal glands themselves (4). It is also possible the existence of a short loop inhibition of CRH from the side of ACTH; β-adrenergic agonists and gamma-aminobutyric acid (GABA) appear to inhibit the release of CRH. Opioid peptides -? -Endorphin and enkephalin inhibit, and vasopressin and angiotensin II increase the secretion of CRH and ACTH CRG - corticotropin-releasing hormone; ? -LPG—? -Lipotropin; POMK - Proopiomelanocortin

during the secretory process. However, the levels of α-endorphin, with certain stimuli, can vary independently of the levels of ACTH in the blood. The function and regulation of the secretion of ACTH-related peptides derived from POMC remains unclear.

The main factors controlling ACTH secretion are CRH, plasma free cortisol concentration, stress, and the sleep – wake cycle (Fig. 325–4). During the day, the level of ACTH in plasma changes due to its pulsed secretion, but in general there is a daily periodicity with a maximum immediately before waking up and a minimum shortly before going to sleep. When the sleep – wake cycle changes, the nature of ACTH secretion acquires a new cycle in a few days. ACTH and cortisol levels also increase after meals. Stress (for example, administration of pyrogens, surgery, hypoglycemia, exercise and severe emotional distress), in turn, increases the secretion of ACTH. Stress-related secretion of ACTH disrupts the daily frequency of hormone production, but is also removed by prior administration of large doses of glucocorticoids. ACTH secretion under stress and its normal impulse and rhythmic secretion are regulated by CRH; This is the so-called open loop of the feedback mechanism. In turn, hypothalamic neurotransmitters affect the secretion of CRH. For example, serotonergic and cholinergic systems stimulate the secretion of CRH and ACTH; regarding the inhibitory effects of? -adrenergic agonists and gamma-aminobutyric acid (GABA) on the secretion of CRH, the data are contradictory. In addition, there may be a direct effect of these neurotransmitters on the pituitary gland. There is also evidence of peptidergic regulation of the secretion of ACTH. For example, beta-endorphin and enkephalin inhibit, and vasopressin and angiotensin II increase the secretion of ACTH. Finally, the secretion of ACTH regulates the level of free cortisol in plasma. Cortisol reduces the sensitivity of the pituitary corticotrophs to CRH, that is, in the presence of cortisol, a greater amount of CRH is needed to induce this increase in ACTH secretion. Glucocorticoids inhibit the secretion of CRH. This servo-mechanism demonstrates the leading role of cortisol concentration in the blood in regulating the secretion of ACTH. Inhibition of ACTH occurs in two phases: 1) early rapid negative feedback is probably mediated by the membrane effect, lasts less than 10 minutes, and depends on the rate of increase in glucocorticoid levels; and 2) the time-dependent late response by the feedback mechanism is apparently due to the inhibition of the synthesis of the precursor protein. Inhibition of ACTH secretion, leading to atrophy of the adrenal glands during long-term glucocorticoid therapy, may be mainly due to suppression of CRH secretion at the hypothalamus level, since under these conditions, exogenous administration of CRH continues to cause an increase in plasma ACTH level. Cortisol affects the feedback mechanism on the overlying centers of the brain (hippocampus, reticular system and septum), and, probably, on the adrenal cortex itself (see Fig. 325-4).

The biological half-life of ACTH in the blood does not reach even 10 minutes. The effect of ACTH also manifests quickly; The concentration of steroids in the venous blood of the adrenal glands increases within a few minutes after it enters the blood. ACTH stimulates steroidogenesis by activating membrane-bound adenylate cyclase. Adenosin-3, 5'-monophosphate (cyclic AMP) in turn activates protein kinase enzymes, thereby leading to the phosphorylation of proteins that activate the biosynthesis of steroids (see Chapter 67).

The physiology of the renin – angiotensin system (see also chap. 196). Renin is a proteolytic enzyme that is produced and stored in juxtaglomerular granules in granules that surround a4) enzymatic arterioles of the renal glomeruli. Renin exists in active and inactive forms. It is not clear whether the inactive form is a precursor (“prorenin”) or it is formed as a product after the release of renin. The juxtaglomerular apparatus includes both juxtaglomerular cells and dense spot cells. Renin acts on the main substrate angiotensinogen (present in the blood? 2-globulin, produced by the liver), forming from it the decapeptide angiotensin I (Fig. 325-5). Then angiotensin I under the influence of the converting enzyme is transformed into the octapeptide angiotensin II by cleavage of two C-terminal amino acids. Angiotensin II is the most active pressor compound (based on mol. Mass) of those produced in the body, and it exerts its pressor action by directly affecting the smooth muscle cells of the arterioles. In addition, angiotensin II serves as a powerful stimulator of aldosterone production in the glomerular zone of the adrenal cortex; nonapeptide angiotensin III can also stimulate the production of aldosterone. Angiotensin II is rapidly destroyed by angiotensinases (its half-life is about 1 minute), while the half-life of renin is longer (10—

Fig. 325-5. The relationship of the volume and potassium feedback loops in their action on the secretion of aldosterone.

The level of aldosterone secretion is determined by the integration of signals from each loop.

20 minutes). The tissues of other organs, such as the uterus, blood vessels, brain, and salivary glands, also produce renin-like compounds. The significance of these so-called isorenins is unknown.

Renin secretion is controlled by four independent factors, and the amount of renin released is the effective action of all of them. Juxtaglomerular cells, which are specialized myoepithelial cells, located in the middle wall of the wall, bringing arterioles, act as miniature sensors that perceive renal perfusion pressure and the corresponding changes in perfusion pressure in the arterioles. For example, under conditions of a decrease in circulating blood volume, there is a corresponding decrease in perfusion pressure in the kidneys and, as a result, pressure in the delivery arterioles (see Fig. 325-5). Juxtaglomerular cells perceive this as a decrease in the tensile strength of the walls of the arteriole. In response, these cells release large amounts of renin into the renal bloodstream, which leads to the formation of angiotensin I, which in the kidneys and peripheral tissues is converted to angiotensin II by the action of peptidyl peptide hydrolase (the so-called converting enzyme). Angiotensin II stimulates the adrenal cortex to release aldosterone. Elevated levels of aldosterone in the blood plasma leads to an increase in sodium retention in the kidneys and thereby causes an increase in extracellular fluid volume. This in turn removes the original signal for the release of renin. In this context, the renin – angiotensin – aldosterone system provides for the regulation of fluid volume by an adequate change in sodium transport in the renal tubules.

The second mechanism of regulation of renin secretion is concentrated in the cells of the dense spot - a group of epithelial cells of the distal convoluted tubules located opposite juxtaglomerular cells. They are able to perform the function of chemoreceptors that monitor the level of sodium (or chloride) in the distal tubule and transmit this information to the juxtaglomerular cells, where the necessary modification of renin secretion occurs. В условиях поступления к плотному пятну повышенного количества фильтруемого натрия обратная связь в юкстагломерулярном комплексе замыкается, что приводит к высвобождению больших количеств ренина, способных уменьшить скорость клубочковой фильтрации и тем самым снизить фильтруемое количество натрия.

Симпатическая нервная система регулирует высвобождение ренина в ответ на переход тела в вертикальное положение. Механизм эффекта заключается либо в непосредственной активации аденилатциклазы в юкстагломерулярных клетках, либо в опосредованном действии на эти клетки или клетки плотного пятна через сужение приносящих артериол.

Наконец, на высвобождение ренина могут влиять и факторы, содержащиеся в крови. Увеличение калия в диете прямо снижает секрецию ренина; уменьшение потребления калия повышает секрецию ренина. Значение этих эффектов калия остается неясным. Сам по себе ангиотензин II может по механизму обратной связи тормозить секрецию ренина независимо от изменений почечного кровотока, давления или секреции альдостерона. Высвобождение ренина могут ингибировать и предсердные натрийуретические пептиды. Таким образом, в сложной регуляции секреции ренина принимают участие как внутрипочечные (рецепторы давления и плотное пятно), так и внепочечные (симпатическая нервная система, калий, ангиотензин и т. д.) механизмы. Данный уровень секреции ренина отражает, вероятно, действие всех этих факторов, но преобладающее значение имеют внутрипочечные механизмы.

Физиология глюкокортикоидов. Деление надпочечниковых стероидов на глюкокортикоиды и минералокортикоиды достаточно произвольно, поскольку большинство глюкокортикоидов обладает некоторыми свойствами минералокортикоидов и наоборот. Описательный термин глюкокортикоиды применяют к тем стероидам надпочечников, которые преимущественно влияют на интермедиарный обмен. Главным глюкокортикоидом является кортизол (гидрокортизон). Кортизол проникает в клетки-мишени путем диффузии, образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторными белками, которые обладают высоким сродством к гормону, и переносится к специфическим акцепторным участкам хроматина ядра, где после этого увеличивается синтез РНК, а позднее и синтез белка. Таким образом, другим способом определения понятия «глюкокортикоидный эффект» является его опосредование данным классом цитоплазматических рецепторов, обладающих высоким сродством к гормону (глюкокортикоидные рецепторы) (см. гл. 320). Физиологическое действие глюкокортикоидов на межуточный обмен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Эти эффекты имеют в основном катаболическую направленность и характеризуются ускорением распада белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гликогена в печени и способствуют печеночному синтезу глюкозы (гликонеогенез). Такое действие объясняется главным образом мобилизацией гликогенных аминокислотных предшественников из периферических опорных структур, таких как кости, кожа, мышцы и соединительная ткань, вследствие усиления распада белка, а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями. Вызываемая глюкокортикоидами гипераминоацидемия способствует гликонеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Глюкокортикоиды непосредственно действуют на печень, стимулируя синтез некоторых ферментов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) возрастает. Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кислот, повышая активирующее действие жиромобилизующих гормонов (например, катехоламинов и гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.

Кортизол по-разному влияет на структурный белок и жировую ткань разных частей тела. Например, фармакологические дозы кортизола уменьшают содержание белкового матрикса в позвонках (трабекулярная кость), но лишь в минимальной степени действуют на длинные кости (имеющие преимущественно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.

Уровень кортизола меняется уже через несколько минут после разнообразных физических (травма, хирургическая операция, физическая нагрузка) и психических (тревога, депрессия) стрессов. Мощными стимулами секреции АКТГ и кортизола служат также гипогликемия и лихорадка. Почему повышенные уровни глюкокортикоидов защищают организм от стресса, неясно, но в их отсутствие такие стрессы могут вызывать падение давления, шок и смерть. Поэтому лицам с гипофункцией гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях стресса всегда следует увеличивать дозы вводимых глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые связаны, по-видимому, с влиянием этих гормонов как на микрососуды, так и на клетки. Кортизол обеспечивает сохранение реактивности сосудов по отношению к содержащимся в крови вазоконстрикторным факторам и противодействуют повышению проницаемости капилляров, характерному для острого воспаления. Глюкокортикоиды увеличивают содержание в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов; масса циркулирующих лейкоцитов возрастает как за счет ускорения выхода зрелых клеток из костного мозга, так и за счет торможения их просачивания через стенки капилляров. Кортизол угнетает и продукцию интерлейкина-2 макрофагами. Меньшее прилипание макрофагов к эндотелию сосудов после введения глюкокортикоидов связано, вероятно, с антагонистическим действием последних по отношению к фактору ингибирования миграции (МИФ). Глюкокортикоиды уменьшают содержание эозинофилов в крови и массу лимфоидной ткани в организме, особенно

Т-клеток или малых лимфоцитов тимуса. Механизм этого эффекта заключается в перераспределении клеток между циркулирующей кровью и другими областями организма. В результате кортизол нарушает клеточное звено иммунитета. По-видимому, только в фармакологических дозах глюкокортикоиды подавляют образование антител и стабилизируют мембраны лизосом, снижая тем самым выход протеолитических кислых гидролаз, локализованных в этих цитоплазматических органеллах. Кортизол оказывает значительное влияние на распределение и экскрецию воды в организме. Он сохраняет объем внеклеточной жидкости, тормозя поступление воды в клетки. На экскрецию воды почками он действует за счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубочковой фильтрации и непосредственного влияния на почечные канальцы; в результате возрастает клиренс свободной воды. Глюкокортикоиды обладают и слабыми минералокортикоидными свойствами: увеличение дозы этих гормонов приводит к повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах и экскреции калия с мочой. Глюкокортикоиды могут влиять и на поведенческие реакции. Как при избытке, так и при недостатке кортизола наблюдаются эмоциональные расстройства. Наконец, кортизол подавляет секрецию гипофизарного АКТГ и гипоталамического КРГ.

Физиология минералокортикоидов. Основной минералокортикоид альдостерон обладает двумя важными свойствами. Он является главным регулятором объема внеклеточной жидкости и главным регулятором обмена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минералокортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого действия на транспорт натрия в почечных канальцах. Альдостерон влияет преимущественно на дистальные извитые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию калия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток положительно заряженных ионов из клетки в просвет канальца. Основной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это калий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный положительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жидкость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием.

В эпителиальной клетке канальца присутствует и большое количество ионов водорода. Так как их концентрация в просвете канальца выше, чем в клетке, они должны секретироваться активно. Однако сниженный положительный заряд внутри просвета позволяет при той же величине энергетических затрат секретироваться большему количеству водорода. Альдостерон и другие минералокортикоиды действуют также на эпителий протоков слюнных, потовых желез и желудочно-кишечного тракта, всюду вызывая реабсорбцию натрия и «обмен» его на ионы калия.

При введении альдостерона (или дезоксикортикостерона ацетата) здоровому человеку начальный период задержки натрия сменяется натрийурезом, и через 3—5 дней натриевый баланс восстанавливается. Поэтому-то и не развиваются отеки. Данное явление называют «феноменом ускользания», подразумевая «ускользание» почечных канальцев из-под задерживающего натрий действия хронически вводимого альдостерона.

Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: системой ренин—ангиотензин, калием и АКТГ (табл. 325-1). Система ренин—ангиотензин играет главную роль в регуляции объема внеклеточной жидкости за счет изменения секреции альдостерона (см. рис. 325-5). Так, ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при возникновении объемного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличения объема внеклеточной жидкости.

Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независимо от системы ренин—ангиотензин (см. рис. 325-5). Пероральная нагрузка калием у здорового человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плазме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме возрастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л.

Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект исчезает. В большинстве исследований признается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Например, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что должно было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны.

Таблица 325-1. Факторы, регулирующие биосинтез альдостерона

После потребления калия или натрия с пищей величина реакции альдостерона на острую стимуляцию меняется. Повышенное потребление калия или сниженное потребление натрия усиливает реакцию клеток клубочковой зоны на острую стимуляцию АКТГ, ангиотензином II и/или калием.

В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, ?-меланоцитстимулирующий гормон (?-МСГ), бета-эндорфин и неидентифицированный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона (см. табл. 325-1). Таким образом, в регуляции секреции альдостерона участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие факторы.

Физиология андрогенов. Андрогены — это вещества, стимулирующие появление и развитие мужских вторичных половых признаков. Это свое действие они оказывают, связываясь с цитоплазматическими рецепторами, обладающими высоким сродством к соответствующим соединениям. Вторичные половые признаки меняются за счет ингибирования женских (дефеминизация) и усиления мужских признаков (маскулинизация). Клинически это проявляется гирсутизмом и вирилизацией у женщин с аменореей, атрофией грудных желез и матки, увеличением клитора, огрубением голоса, появлением угрей, увеличением мышечной массы и облысением лба (гл. 46).

Стероиды с преимущественно андрогенной активностью содержат 19 углеродных атомов (см. рис. 325-1). Основными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион и 11-гидроксиандростендион. В количественном отношении главные андрогены, секретируемые надпочечниками, — это ДГЭА и его сульфат; ДГЭА и андростендион обладают лишь слабой андрогенной активностью, и свое действие они оказывают, превращаясь вне железы в мощный андроген тестостерон. Секреция надпочечниковых андрогенов стимулируется АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляции АКТГ содержание 17-кетостероидов в моче увеличивается, но в меньшей степени, чем уровень 17-гидроксикортикостероидов. Отсюда следует, что экзогенное введение глюкокортикоидов должно подавлять продукцию надпочечниковых андрогенов.

Лабораторная оценка функции коры надпочечников

При определении уровней стероидов в плазме крови и моче исходят из того, что они достаточно точно отражают скорость секреции данного гормона надпочечниками. Недостаток показателей экскреции с мочой заключается в том, что из-за погрешностей сбора мочи или нарушения обмена они могут недостаточно точно отражать эту скорость. Предпочтительнее было бы прямо определять скорость секреции данного стероида надпочечниками, но это гораздо сложнее, так как требует использования методик изотопного разведения после введения радиоактивного стероида. Уровень в плазме соответствует секреции только в момент определения. Уровень гормона в плазме (УП) зависит от двух факторов: скорости его секреции (СС) и скорости, с которой он метаболизируется, т. е. скорости метаболического клиренса (СМК). Математическая связь этих трех параметров может быть выражена следующим образом:

УП = СС/СМК, или СС = СМК • УП.

Уровни гормонов в крови (см. табл. 325-2)

Пептиды. Уровни АКТГ и ангиотензин II можно определять радиоиммунологи-чески, но из-за их низких концентраций и нестабильности в плазме человека это достаточно трудная задача. Кроме того, уровни АКТГ подвержены моментальным колебаниям, а на базальную секрецию АКТГ накладывается циркадный ритм с меньшим содержанием гормона ранним вечером по сравнению с утром. Содержание ангиотензина II также испытывает суточные колебания, но, что более важно, меняется в зависимости от потребления натрия с диетой и положения тела. При вертикальном положении тела или ограничении потребления натрия уровень этого гормона повышается.

Наиболее распространенным показателем состояния системы ренин—ангиотензин, однако, является «активность ренина плазмы» (АРП), определяемая в периферической крови. Об АРП судят по образованию ангиотензина I за стандартный период инкубации. Адекватность этого метода зависит от присутствия в плазме пациента достаточного количества ангиотензиногена как субстрата. Образующийся ангиотензин I выявляют затем радиоиммунологически. Активность ренина плазмы зависит от потребления натрия с диетой, а также от условий определения — амбулаторных или стационарных. У здорового человека суточный ритм активности ренина плазмы характеризуется максимальными величинами по утрам со снижением их во второй половине дня.

Стероиды. Как кортизол, так и альдостерон секретируются эпизодически, и их уровни, как правило, в течение дня снижаются от максимума утром до минимума вечером. Кроме того, уровень альдостерона, но не кортизола возрастает при высоком содержании калия в диете, ограничении натрия или переходе тела в вертикальное положение. Уровень сульфатного конъюгата ДГЭА позволит судить о секреции андрогенов надпочечниками, поскольку он лишь в небольших количествах образуется в половых железах и имеет длительный период полужизни (7—9 ч).

Уровни гормонов в моче. 17-Гидроксикортикоиды мочи определяют по цветной реакции Силбера—Портера; эта реакция специфична для стероидов с «дигидроксиацетоновой» боковой цепью у С-17, т. е. с гидроксильными группами у С-17 и С-21 и кетоновой группой у С-20. Поэтому в группу определяемых таким образом соединений входят кортизол, кортизон, тетрагидрокортизол, тетрагидрокортизон и 11-дезоксикортизол(см. рис. 325-2). В норме их экскреция в дневное время (с 7 ч утра до 7 ч вечера) выше, чем в ночное (с 7 ч вечера до 7 ч утра).

17-К етостероиды мочи—это соединения, содержащие кетоновую группу у С-17 (см. рис. 325-1). Они образуются как в надпочечниках, так и в половых железах. У здоровых женщин более 90% всех 17-кетостероидов мочи имеют надпочечниковое происхождение, тогда как у мужчин — только 60—70%. Уровни 17-кетостероидов в моче наиболее высоки в молодом возрасте, а затем снижаются.

Определение свободного кортизола в моче, по-видимому, более информативно, чем определение 17-гидроксикортикостероидов, так как повышение его экскреции коррелирует с состоянием гиперкортизолизма, отражая изменения уровня свободного, физиологически активного кортизола в крови.

Для определения всех показателей экскреции необходимо тщательно фиксировать время сбора мочи. Для доказательства точности и адекватности методики ее сбора следует одновременно определять содержание креатинина в моче. Целесообразно учитывать размеры тела; например, здоровый человек экскретирует 3—7 мг 17-гидроксикортикостероидов па 1 г креатинина.

Таблица 325-2. Колебания нормальных показателей тестов на функцию надпочечников

Стимуляционные тесты. Стимуляционные тесты применяют для подтверждения состояния дефицита гормонов в организме. Используют стандартизированный и специфический стимул к продукции и секреции данного гормона с последующим определением количества последнего.

Тесты на резервы глюкокортикоидов. Через несколько минут после начала инфузии АКТГ возрастает уровень кортизола в венозной крови надпочечников. Эту реакцию надпочечников на АКТГ используют как показатель «функционального резерва» железы в отношении продукции кортизола. При максимальной стимуляции АКТГ секреция кортизола возрастает в 10 раз, достигая 300 мг в сутки. Такую максимальную стимуляцию можно получить лишь при длительных инфузиях АКТГ. Для клинических целей функциональный резерв надпочечников 6 отношении кортизола оценивают в условиях стандартизированного 24-часового введения АКТГ. Синтетический ?1-24-АКТГ (косинтропин) вводят обычно в 500— 1000 мл физиологического раствора со скоростью 2 ЕД в час в течение 24 ч. У здоровых лиц экскреция 17-гидроксистероидов возрастает не менее чем до 25 мг в сутки, а уровень кортизола в плазме превышает 40 мкг/дл (400 мкг/л). У больных с вторичной недостаточностью надпочечников максимальная экскреция 17-гидроксистероидов составляет 3—20 мг в сутки, а содержание кортизола в плазме в период пробы — 10—40 мкг/дл (400 мкг/л). У больных с первичной недостаточностью надпочечников реакции выражены еще слабее.

Быстрый скрининг-тест заключается во внутривенном или внутримышечном введении 25 ЕД (0,25 мг) косинтропина и определении-уровня кортизола в плазме через 30— 60 мин. У здорового человека прирост содержания кортизола составляет не менее 7 мкг/дл (70 мкг/л) над исходным уровнем.

Тесты на минералокортикоидные резервы со стимуляцией системы ренин—ангиотензин. Стимуляционные тесты основаны на программируемом уменьшении объема жидкости с помощью, например, ограничения приема натрия, введения диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя. Простой и информативный тест заключается в резком уменьшении больным приема натрия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3—5 дней содержания пациента на диете с 10 мэкв натрия скорости секреции или экскреции альдостерона обычно возрастают в 2—3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивается, как правило, в 3—б раз. Кроме того, в ответ на пребывание в положении стоя в течение 2—3 ч уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2—4 раза.

Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с диетой могут выполняться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40—80 мг, с последующим пребыванием в положении стоя в течение 2—3 ч. Нормальная реакция заключается в 2—4-кратном повышении уровня альдостерона в плазме.

Супрессивные тесты. Супрессивные тесты, применяемые для документирования гиперсекреции гормонов коры надпочечников, основаны на регистрации снижения содержания периферического гормона после стандартизованного подавления продукции его тропного гормона.

Тесты на подавляемость функции гипофизаро-надпочечниковой системы. Механизм секреции АКТГ чувствителен к уровню глюкокортикоидов в циркулирующей крови. Когда у здорового человека этот уровень повышается, передняя доля гипофиза секретируется меньше АКТГ и вторично снижается продукция стероидов надпочечниками. Сохранность такого механизма обратной связи можно проверить в клинических условиях. С этой целью назначают сильный глюкокортикоид и оценивают подавление секреции АКТГ, определяя показатели экскреции стероидов с мочой и/или уровни кортизола и АКТГ в плазме. Поскольку экзогенное соединение не должно мешать определению искомого стероида, используют предельно малые дозы такого мощного глюкокортикоида, как дексаметазон.

Для проведения скрининговых исследований можно рекомендовать ночной супрессивный тест с дексаметазоном: в полночь испытуемый перорально принимает 1 мг дексаметазона, в 8 ч утра определяют уровень кортизола в плазме. У здорового человека он должен быть меньше 5 мкг/дл (50 мкг/л). Полный тест на подавляемость функции надпочечников заключается во введении 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут, на протяжении которых собирают суточную мочу для определения содержания в ней креатинина, 17-гидроксистероидов и/или свободного кортизола либо определяют уровень кортизола в плазме крови. У лиц с нормальной функцией гипоталамо-гипофизарного механизма секреции АКТГ содержание 17-гидроксикортикоидов в моче на 2-е сутки приема дексаметазона падает ниже 3 мг/сут, уровень свободного кортизола в моче— ниже 30 мкг/ сут или концентрация кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л).

Нормальная реакция на любой супрессивный тест означает, что регуляция надпочечников со стороны АКТГ остается физиологически нормальной. Однако отдельный патологический результат, особенно при проведении ночного супрессивного теста, недостаточен для диагноза заболевания гипофиза и/или надпочечников.

Тесты на подавляемость минералокортикоидной функции. Разработаны методики подавления минералокортикоидной функции с применением инфузий солевых растворов, пероральной нагрузки солью или введения дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) для увеличения объема внеклеточной жидкости. При этом снижается секреция ренина, уменьшаются активность ренина в плазме и секреция и/или экскреция альдостерона. Тесты различаются по скорости, с которой происходит увеличение объема внеклеточной жидкости. Один из практичных супрессивных тестов заключается в следующем: внутривенно вводят физиологический раствор со скоростью 500 мл/ч в течение 4 ч. В норме уровень альдостерона в плазме при этом падает ниже 8 нг/дл (80 нг/л) на фоне ограничения натрия в диете или ниже 5 нг/дл (50 нг/л) на фоне нормального потребления натрия. Этот тест не следует проводить у лиц с дефицитом калия.

Тесты на реактивность гипофизарно-надпочечниковой системы. Такие стимулы, как инсулиновая гипогликемия, аргинин-вазопрессин и пирогены, вызывают секрецию АКТГ гипофизом, влияя на высшие нервные центры, гипоталамус или сам гипофиз. Определяя при этом уровень АКТГ или глюкокортикоидов в плазме, можно оценить состояние гипофизарных резервов АКТГ. Особенно информативен тест с инсулиновой гипогликемией, так как одновременно стимулируется секреция гормона роста и АКТГ. Тест заключается во внутривенном одномоментном введении обычного инсулина в дозе 0,05—0,1 ед/кг массы тела, что снижает исходный уровень глюкозы натощак по крайней мере на 50%. Нормальная реакция кортизола — повышение его уровня более чем до 18 мкг/дл (180 мкг/л).

Метопирон (метирапон) — это вещество, ингибирующее 11 р-гидроксилазу в надпочечниках. В результате нарушается превращение 11-дезоксикортизола (соединение S) в кортизол; в крови накапливается 11 -дезоксикортизол, а уровень кортизола падает (см. рис. 325-2). Гипоталамо-гипофизарная ось реагирует на снижение уровня кортизола в крови повышенной секрецией АКТГ. С мочой выводятся повышенные количества метаболитов 11-дезоксикортизол а, определяемые в виде 17-гидроксикортикоидов. Регистрируют и изменения уровня 11 -дезоксикортизола в плазме. Подчеркнем, что надпочечники должны сохранять способность стимулироваться АКТГ, так как оценка реакции зависит от интактности как гипоталамо-гипофизарной оси, так и процессов продукции стероидов надпочечниками.

Метопироновый тест заключается в пероральном введении 750 мг вещества каждые 4 ч в течение суток и сравнении скорости экскреции 17-гидроксистероидов и/или уровня 11-дезоксикортизола в плазме до и после введения. У здорового человека базальная экскреция 17-гидроксистероидов повышается по крайней мере в 2 раза; уровень 11 -дезоксикортизола в крови после введения метопирона должен превышать 10 мкг/дл (100 мкг/л). Если пациент получает экзогенные глюкокортикоиды или вещества, ускоряющие метаболизм метопирона (например, фенитоин), результаты метопиронового теста неточно отражают резервы АКТГ.

Непосредственную и избирательную стимуляцию кортикотрофов гипофиза можно осуществить с помощью применяемого в научно-исследовательских целях соединения — кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Одномоментная инъекция овечьего КРГ в дозе 1 мкг/кг массы тела у здорового человека через 60—180 мин стимулирует секрецию АКТГ и бета-эндорфина. Однако величина реакции АКТГ оказывается меньшей, чем в ходе инсулинотолерантного теста. Это свидетельствует о том, что в стрессорном повышении секреции АКТГ принимают участие и дополнительные факторы (вазопрессин).

Сущность теста, разграничивающего первичную и вторичную недостаточность надпочечников, заключается в том, что в последнем случае секреция альдостерона остается на относительно нормальном уровне. Косинтропин в дозе 25 ЕД вводят внутривенно или внутримышечно. Уровни кортизола и альдостерона в плазме определяют до введения препарата и через 30 и 60 мин после этого. У больных обеих групп прирост кортизола составляет менее 7 мкг/дл (70 мкг/л), но только у больных с первичной недостаточностью надпочечников не наблюдается прироста альдостерона по крайней мере на 5 нг/дл (50 нг/л) над исходным уровнем.

Гиперфункция коры надпочечников

При секреции избыточных количеств основных гормонов коры надпочечников возникают четкие клинические синдромы. Так, избыточная продукция кортизола приводит к развитию синдрома Кушинга, избыточная продукция альдостерона — клинических и биохимических признаков альдостеронизма, а избыточная продукция андрогенов —к вирилизму надпочечникового генеза. Эти синдромы не всегда встречаются в «чистом» виде, и их проявления могут суммироваться.

Синдром Кушинга. Etiology. Синдром Кушинга характеризуется ожирением туловища, гипертензией, утомляемостью и слабостью, аменореей, гирсутизмом, фиолетовыми стриями на животе, отеками, глюкозурией, остеопорозом и базофильной опухолью гипофиза. Современная классификация синдрома Кушинга приведена в табл. 325-3. Независимо от причины, его вызывающей, синдром Кушинга всегда обусловливается усиленной продукцией кортизола надпочечниками. В большинстве случаев имеет место двусторонняя гиперплазия надпочечников, вызванная стимуляцией коркового слоя этих желез вследствие гиперсекреции гипофизарного АКТГ или продукции АКТГ опухолями других тканей. Частота гипофиззависимой гиперплазии надпочечников у женщин втрое выше, чем у мужчин, причем наиболее часто заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни. Причина гиперсекреции АКТГ гипофизом все еще остается неясной, но, по всей вероятности, первичное нарушение локализуется в гипоталамусе или высших нервных центрах, что обусловливает секрецию КРГ в количествах, не соответствующих уровню кортизола в крови. Поэтому, чтобы снизить секрецию АКТГ до нормы, необходим более высокий уровень кортизола. Этот первичный дефект приводит к гиперстимуляции гипофиза и в некоторых случаях к образованию опухоли в нем. По мере роста опухоли гипофиза она может стать независимой от регуляторных влияний факторов центральной нервной системы и/или уровня кортизола в крови. Таким образом, у лиц с гиперсекрецией гипофизарного АКТГ может иметь место микроаденома (менее 10 мм) или макроаденома (более 10 мм) гипофиза либо диффузная гиперплазия кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Поскольку микроаденомы гипофиза нередко трудно обнаружить обычными рентгенологическими способами, неизвестно, насколько часто аденомы служат причиной синдрома Кушинга. По традиции диагноз болезни Кушинга ставят только больным с АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза. Однако в ряде клинических центров этот диагноз устанавливают всем больным с гиперсекрецией гипофизарного АКТГ независимо от наличия у них опухоли. В данной главе мы пользуемся традиционным определением.

Опухоли неэндокринных тканей могут секретировать полипептиды, которые своими биологическими, химическими и иммунными свойствами не отличаются от АКТГ или КРГ и способны вызывать двустороннюю гиперплазию надпочечников (см. также гл. 303). Эктопическая продукция КРГ приводит к развитию клинических, биохимических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются гиперсекрецией гипофизарного АКТГ. При эктопической продукции АКТГ часто, но не всегда отсутствуют типичные признаки и симптомы синдрома Кушинга, а на первый план выступают гипокалиемический алкалоз и нарушение толерантности к глюкозе. В большинстве таких случаев речь идет о недифференцированном мелкоклеточном (овсяноклеточном) бронхогенном раке или об опухолях тимуса, поджелудочной железы или яичников, медуллярном раке щитовидной железы или бронхиальных аденомах. Синдром Кушинга, особенно у больных с овсяноклеточным раком легких, может возникать внезапно, и это отчасти объясняет отсутствие в таких случаях классических внешних признаков. С другой стороны, у больных с карциноидными опухолями или феохромоцитомами клиническая картина развивается в течение более длительного времени, и у них обычно имеются типичные кушингоидные черты. Секреция АКТГ опухолями неэндокринных тканей сопровождается накоплением в плазме фрагментов и предшественников этого гормона. Поскольку такие опухоли могут продуцировать большие количества АКТГ, базальная экскреция стероидов с мочой значительно возрастает и отмечается усиленная пигментация кожи. Действительно, гиперпигментация у больных с синдромом Кушинга почти всегда указывает на вненадпочечниковую опухоль, располагающуюся либо внутри, либо вне полости черепа.

Таблица 325-3. Причины синдрома Кушинга

I. Гиперплазия надпочечников

Вторичная по отношению к гиперпродукции АКТГ Гипофизарно-гипоталамическая дисфункция АКТГ-продуцирующие микро- или макроаденомы гипофиза Вторичная по отношению к АКТГ- или КРГ-продуцирующим опухолям неэндокринных тканей (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной железы, аденома бронхов)

Ii. Узелковая гиперплазия надпочечников

Iii. Новообразования надпочечников Аденома Рак

Iv. Экзогенные, ятрогенные причины

Длительное применение глюкокортикоидов Длительное применение АКТГ

Приблизительно у 20—25% больных с синдромом Кушинга имеется первичная гиперпродукция кортизола и других стероидов, обусловленная надпочечниковым новообразованием. Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них — злокачественные. Иногда у больных выявляются биохимические признаки как гиперсекреции гипофизарного АКТГ, так и аденомы надпочечников. В таких случаях обнаруживаются обычно микро- или макроузелковые изменения в обоих надпочечниках, определяющие узелковую гиперплазию.

Наиболее частая причина синдрома Кушинга — это ятрогенное введение стероидов по другим поводам. Хотя клиническая картина синдрома в этих случаях имеет некоторое сходство с таковой у лиц, страдающих аденомой надпочечников, анамнез и первые лабораторные исследования позволяют без труда выделить таких больных.

Клинические признаки, симптомы и лабораторные да иные. О многих признаках и симптомах синдрома Кушинга можно догадаться, исходя из знаний эффектов глюкокортикоидов (табл. 325-4). Вследствие мобилизации периферических опорных тканей возникают мышечная слабость и утомляемость, остеопороз, кожные стрии и кровоподтеки. Два последних признака обусловливаются слабостью и разрывами коллагеновых волокон в коже. Остеопороз может быть настолько выраженным, что приводит к компрессии тел позвонков и переломам других костей. В результате усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе. Явный диабет встречается менее чем у 20% больных, у которых, вероятно, имеется семейная предрасположенность к этому заболеванию. Избыток кортизола способствует отложению жировой ткани в характерных местах, особенно в верхней части лица (классическое лунообразное лицо), в межлопаточной области («бычий горб»), а также в мезентериальном ложе, что определяет классическое «туловищное» ожирение (рис. 325-6). Изредка жировые отложения появляются над грудиной, и из-за накопления жира увеличивается медиастинальное пространство. Причины такого своеобразного распределения жировой ткани неясны. Лицо кажется полнокровным, даже если концентрация эритроцитов не повышена. Часто встречаются гипертензия, а также глубокие эмоциональные нарушения — от раздражимости или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии, помешательства или даже явных психозов. У женщин повышенная секреция надпочечниковых андрогенов может вызывать образование угрей, гирсутизм и олиго- или аменорею. Наиболее частые признаки и симптомы у больных с гиперкортицизмом, такие как ожирение, гипертензия, остеопороз и диабет, достаточно неспецифичны и поэтому мало помогают диагностике данного заболевания. С другой стороны, легкая травмируемость, типичные стрии, миопатия и андрогенные эффекты (встречающиеся, однако, реже), если они присутствуют, служат более надежными признаками синдрома Кушинга.

За исключением случаев ятрогенного синдрома Кушинга содержание кортизола в плазме и 17-гидроксикортикоидов в моче при этом заболевании в той или иной степени повы-

Таблица 325-4. Частота признаков и симптомов при синдроме Кушинга (%)

Fig. 325-6. Женщина в возрасте 20 лет с синдромом Кушинга на почве аденомы коры правого надпочечника. а — за 2 года до операции (в возрасте 18 лет); б — за 1 мес до операции (в возрасте 20 лет); в — через 1 год после операции (в возрасте 21 года).

шено. Иногда имеют место гипокалиемия, гипохлоремия и метаболический алкалоз, особенно у больных с эктопической продукцией АКТГ.

Diagnostics. Диагноз синдрома Кушинга ставят тем больным, у которых повышена продукция кортизола, и невозможно нормально подавить его секрецию при введении дексаметазона. После установления диагноза проводят пробы, позволяющие выяснить этиологию избытка кортизола (рис. 325-7 и табл. 325-5).

Для первоначального скрининга рекомендуется ночной супрессивный тест с дексаметазоном (см. выше). В сложных случаях (например, при ожирении) в качестве скрининг-теста прибегают также к определению суточной экскреции свободного кортизола. Экскреция выше 100 мкг в сутки говорит в пользу синдрома Кушинга. Затем, если после стандартного «малого» супрессивного теста с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг в сутки, содержание кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л) или экскреция 17-гидроксистероидов — ниже 3 мг/24 ч, устанавливают окончательный диагноз. Разобщенное определение уровней кортизола, а также АКТГ в плазме крови малоинформативно из-за их суточных колебаний, хотя данные об отсутствии нормального их снижения перед сном имеют определенную пользу.

Выяснение причины синдрома Кушинга затруднено неспецифичностью всех существующих тестов, а также спонтанными изменениями секреции гормонов, часто весьма резкими, которые могут возникать при вызывающих этот синдром опухолях (периодический гормоногенез). Специфичность ни одного из тестов не превышает 95%, и для установления правильного диагноза может потребоваться сочетание нескольких тестов. На первом этапе особенно целесообразно оценить реакцию экскреции кортизола на введение большой дозы дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 дней). Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что более чем у половины больных при проведении этого теста содержание кортизола и/или 17-гидроксистероидов в моче падает ниже 50% от исходного уровня. У таких больных обычно имеется либо АКТГ-секретирующая микроаденома гипофиза, либо гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Иногда выведение стероидов резко падает и у больных с двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников и/ или эктопической продукцией КРГ. Отсутствие выраженного снижения продукции кортизола после введения малых или больших доз дексаметазона характерно обычно для больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной АКТГ-секретирующей макроаденомой гипофиза или АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринного происхождения, а также для больных с опухолями надпочечников (см. табл. 325-5).

Теоретически для разграничения различных причин синдрома Кушинга, особенно для АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых его форм, полезно было бы определять уровень АКТГ в плазме крови. При АКТГ-независимых формах это, как правило, так и есть, поскольку большинство опухолей надпочечников характеризуется низким или даже неопределимым уровнем АКТГ. Более того, АКТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза и АКТГ-продуцирующие неэндокринные опухоли обычно характеризуются повышенными уровнями АКТГ. Однако ориентироваться на уровень АКТГ в дифференциальной диагностике синдрома Кушинга мешают по меньшей мере два обстоятельства. Во-первых, надежные методы определения АКТГ до сих пор еще доступны не повсеместно, а во-вторых, у больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ и продукцией АКТГ некоторыми неэндокринными опухолями (особенно карциноидными) уровни АКТГ могут быть близкими по значению (см. табл. 325-5).

Fig. 325-7. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением на синдром Кушинга.

1 Вместо «большого» дексаметазонового теста (2 мг внутрь каждые 6 ч) можно оценивать реакцию 17-гидроксикортикостероидов на метопирон (750 мг внутрь каждые 4 ч, 6 доз). У большинства больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ, экскреция 17- гид-роксикортикостероидов с мочой после приема метопирона повышается; отсутствие реакции указывает на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

2 Эта группа включает, вероятно, больных как с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, так и с микроаденомами гипофиза. В некоторых случаях микроаденому гипофиза удается визуализовать с помощью КТ-сканирования турецкого седла.

Эти трудности заставляют применять некоторые дополнительные тесты, например пробы с введением метопирона и КРГ. Оба они имеют сходное теоретическое обоснова

Таблица 325-5. Диагностические тесты для определения типа синдрома Кушинга

Обозначения:Н — норма, ? — повышение, ?. — снижение.

ние: гиперсекреция стероидов, обусловленная опухолью надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, должна подавлять гипоталамо-гипофизарную ось, и в результате с помощью каждого из этих тестов можно выявить ингибирование гипофизарной секреции АКТГ. Действительно, большинство больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и/или микроаденомой гипофиза реагируют на введение метопирона и КРГ повышением секреции стероидов или АКТГ, тогда как у большинства больных с эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями и опухолями надпочечников этого не происходит. Реакция на КРГ отмечается и у большинства пациентов с макроаденомами гипофиза, но реакция на метопирон у них непостоянна. Однако целесообразность проведения инфузионного теста с КРГ остается неясной, поскольку он при менялся лишь в ограниченном числе исследований.

Главная проблема, возникающая при диагностике синдрома Кушинга, заключается в том, чтобы разграничить больных с микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ, эктопической продукцией АКТГ некоторыми параэндокринными опухолями (например, карциноидами или феохромоцитомой) и гипофизарной дисфункцией гипоталамического генеза. В большинстве всех этих случаев на КТ-сканограмме гипофиза не обнаруживают какой-либо патологии. Сходны и клинические проявления, если только эктопические опухоли не вызывают других симптомов, таких как понос и приливы к лицу при карциноидных опухолях или приступы гипертонии при феохромоцитоме. Иногда, как отмечалось выше, эктопическую продукцию АКТГ удается отличить от гипофизарной с помощью тестов с метопироном или КРГ. В некоторых клиниках для того, чтобы убедиться, что источник гиперпродукции АКТГ локализуется именно в гипофизе, определяют разницу концентраций АКТГ в крови каменистой пазухи и периферической крови. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциации нет.

Диагноз кортизолпродуцирующей аденомы надпочечника предполагают на основании непропорционального повышения фоновой экскреции 17-гидроксистероидов или свободного кортизола с мочой и лишь небольших колебаний уровня 17-кетостероидов в моче или ДГЭА-сульфата в плазме крови. У таких больных секреция андрогенов надпочечниками обычно снижена, поскольку избыток кортизола подавляет секрецию АКТГ с последующей инволюцией вырабатывающей андрогены сетчатой зоны.

Диагноз рака надпочечников предполагают при наличии в брюшной полости пальпируемой опухоли и значительного повышения фоновых уровней как 17-гидроксистероидов в моче, так и ДГЭА-сульфата в плазме. Содержание кортизола в плазме и моче в той или иной степени повышено. Рак надпочечников обычно резистентен и к стимуляции АКТГ, и к ингибированию дексаметазоном. У женщин выраженное повышение секреции надпочечниковых андрогенов часто вызывает вирилизацию. Феминизирующая эстрогенпродуцирующая карцинома коры надпочечников у мужчин обычно проявляется гинекомастией. Эти надпочечниковые опухоли секретируют чрезмерные количества андростендиона, который на периферии превращается в эстрогены — эстрон и эстрадиол (см. гл. 332). Функционирующие раки надпочечников, вызывающие синдром Кушинга, чаще всего характеризуются повышенными уровнями промежуточных продуктов биосинтеза стероидов (особенно 11-дезоксикортизола), что указывает на недостаточность превращения интермедиатов в конечный продукт. Важно также помнить, что в 20% случаев раки надпочечников не сопровождаются эндокринными синдромами и, как считают, либо являются нефункционирующими, либо продуцируют биологически неактивные стероидные предшественники. Наконец, в некоторых условиях чрезмерная продукция половых стероидов остается нераспознанной (например, избыточная секреция андрогенов у взрослых мужчин).

Дифференциальная диагностик а. Псевдосиндром Кушинга. Диагностические трудности возникают при обследовании больных с ожирением, хроническим алкоголизмом, психической депрессией и острой патологией любого типа. Резкое ожирение при синдроме Кушинга встречается редко; более того, при экзогенном ожирении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных с экзогенным ожирением обычно выявляются лишь небольшие нарушения. Фоновая экскреция стероидов с мочой у пациентов с избыточной массой тела либо нормальна, либо слегка повышена; аналогичные данные имеются и о секреции кортизола. У некоторых больных ускоряется превращение секретируемого кортизола в экскретируемые метаболиты. Уровень кортизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче. Экзогенное ожирение может быть причиной изменений секреции и метаболизма стероидов; это подчеркивает вторичность возможных нарушений стероидных тестов. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом и депрессией, имеются сходные сдвиги в выведении стероидов: повышение уровня 17-гидроксистероидов в моче, отсутствие суточного ритма концентраций кортизола и резистентность к ингибирующему эффекту дексаметазона (особенно при ночном и малом тесте). В отличие от страдающих алкоголизмом у больных с психической депрессией признаки синдрома Кушинга отсутствуют. После отказа от алкоголя и/или улучшения эмоционального состояния результаты стероидных тестов нормализуются. У таких больных в отличие от лиц с синдромом Кушинга сохранена нормальная реакция кортизола на инсулиновую гипогликемию. У лиц с острыми заболеваниями при лабораторных исследованиях часто выявляют нарушения, и, кроме того, отсутствует подавление дексаметазоном, поскольку тяжелый стресс (такой как боль или лихорадка) отрицательно влияет на нормальную регуляцию секреции АКТГ. Внешние признаки ятрогенного синдрома Кушинга, вызванного введением сильных синтетических глюкокортикоидов, сходны с таковыми при эндогенной гиперфункции коры надпочечников. Выделить таких больных можно, лишь определив уровень кортизола в крови и моче или фоновую экскрецию 17-гидроксистероидов; все эти показатели снижены из-за ингибирования гипофизарно-надпочечниковой оси. Степень тяжести ятрогенного синдрома Кушинга определяется общей дозой вводимых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и продолжительностью его введения. Улиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, синдром Кушинга развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзогенных препаратов, чем у больных, стероидная терапия которых ограничена только утренними дозами. Разные больные характеризуются также неодинаковой активностью ферментов деградации введенных стероидов и их связывания.

Лучевые исследования при синдроме Кушинга. Лучшим рентгенологическим способом визуализации надпочечников является компьютерная томография (КТ-сканирование) области живота (рис. 325-8). Эта методика во многом вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), а также сканирование с 19-[131I]-йодхолестерином; с помощью КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отличить их от двусторонней гиперплазии. У всех больных с подозрением на гиперсекрецию гипофизарного АКТГ следует проводить КТ-сканирование гипофиза с контрастным средством, чтобы подтвердить наличие опухоли гипофиза. Однако даже с помощью лучших из существующих в настоящее время компьютерных томографов не всегда можно обнаружить небольшие микроаденомы.

Исследование бессимптомных новообразований в надпочечниках. При КТ-сканировании области живота часто случайно обнаруживают надпочечниковые новообразования. Это и неудивительно, так как аденомы коры надпочечни

Fig. 325-9. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением на первичный альдостеронизм.

1 У некоторых больных с гиперальдостеронизмом, принимающих калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен) или получающих бедную натрием и богатую калием диету, уровень калия в сыворотке крови может быть нормальным.

2 Этот этап диагностики не следует проводить у больных с тяжелой гипертензией (диастолическое давление выше 115 мм рт. ст.) или при наличии сердечной недостаточности. До инфузии солевого раствора следует нормализовать и уровень калия в сыворотке. К альтернативным способам индукция сравнимого снижения секреции альдостерона относятся пероральная нагрузка натрием (200 мэкв в день на протяжении 3 дней) или внутримышечное введение каждые 12 ч в течение 3 дней 10 мг дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА).

моральной двусторонней катетеризации надпочечниковых вен с одновременной венографией. Последняя методика позволяет рентгенологически локализовать аденому. Кроме того, исследуя кровь из надпочечниковых вен, можно убедиться в 2—3-кратном увеличении концентрации альдостерона на пораженной стороне по отношению к здоровой. При гиперальдостеронизме, обусловленном узелковой гиперплазией коркового слоя, различий в концентрации альдостерона нет. Важно брать пробы крови с обеих сторон одновременно, а также определять в них уровень кортизола, чтобы избежать ошибки в локализации, связанной с влиянием АКТГ или стресса на содержание альдостерона.

Дифференциальная диагностик а. У больных с гипертензией и гипокалиемией альдостеронизм может быть как первичным, так и вторичным (см. рис. 325-10). Дифференцировать эти состояния помогает определение активности ренина плазмы. Гиперсекреция альдостерона у больных с быстро развивающейся гипертензией и вторичным альдостеронизмом обусловлена повышением уровня ренина в плазме, тогда как у больных с первичным альдостеронизмом уровень ренина в плазме снижен.

Первичный альдостеронизм нужно отличать также от других гиперминералокортикоидных состояний. Трудность часто заключается в разграничении гиперальдостеронизма на почве аденомы и вследствие идиопатической двусторонней узелковой гиперплазии. Это важно, поскольку гипертензия, обусловленная идиопатической гиперплазией, обычно не исчезает после двусторонней адреналэктомии, тогда как гипертензия, связанная с альдостеронпродуцирующими опухолями, как правило, смягчается или полностью исчезает после удаления аденомы. Хотя у больных с идиопатической двусторонней узелковой гиперплазией гипокалиемия часто выражена слабее, секреция альдостерона ниже, а активность ренина плазмы выше, чем у больных с первичным альдостеронизмом, дифференциальная диагностика на основании только клинических и/или биохимических данных невозможна. У большинства больных с односторонним процессом имеют место аномальное постуральное снижение уровня альдостерона и повышение содержания 18-гидроксикортикостерона в плазме, но диагностическое значение этих показателей в каждом отдельном случае также ограничено. Как отмечалось выше, окончательный диагноз лучше всего базировать на рентгенологических данных.

В отдельных случаях у больных с гипертензией и гипокалиемическим алкалозом обнаруживают аденомы, секретирующие дезоксикортикостерон (ДОК). Такие больные характеризуются сниженной активностью ренина в плазме, но содержание альдостерона у них либо нормально, либо снижено. Это говорит в пользу избытка не альдостерона, а другого гормона, обладающего минералокортикоидным действием. В редких случаях гиперминералокортицизм обусловлен нарушением биосинтеза кортизола, в частности 11- или 17-гидроксилирования. Уровень АКТГ при этом повышен, в результате чего увеличивается продукция минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. В таких случаях гипертензию и гипокалиемию удается ликвидировать введением глюкокортикоидов. Окончательный диагноз устанавливают на основании повышения уровня предшественников биосинтеза кортизола в крови или моче. Иногда введение глюкокортикоидов нормализует артериальное давление и калиемию даже тогда, когда не удается обнаружить недостаточность гидроксилаз (см. рис. 325-9).

Леденцы или жевательный табак, содержащие некоторые формы лакрицы, вызывают синдром, напоминающий первичный альдостеронизм. Задерживающим натрий веществом в таких продуктах служит глицирризиновая кислота, способная вызывать увеличение объема внеклеточной жидкости, гипертензию, снижение уровня ренина и содержания альдостерона в плазме. Диагноз устанавливают или исключают на основании тщательной оценки данных анамнеза.

Treatment. Больным с первичным альдостеронизмом, обусловленным аденомой, показано хирургическое лечение. Однако во многих случаях достаточно ограничить потребление натрия в диете и вводить антагонист альдостерона— спиронолактон. Гипертензию и гипокалиемию удается купировать назначением спиронолактона в дозах 25— 100 мг каждые 8 ч. Некоторые больные годами успешно лечатся медикаментозно, но у мужчин возможности хронической терапии обычно ограничены частым развитием гинекомастии, снижением либидо и появлением импотенции.

При подозрении на двустороннюю гиперплазию хирургическое вмешательство показано только в тех случаях, когда выраженную и сопровождающуюся клиническими симптомами гипокалиемию не удается купировать медикаментозно с помощью, например, спиронолактона, триамтерена или амилорида. Двусторонняя адреналэктомия, как правило, не улучшает течения гипертензии, связанной с идиопатической гиперплазией.

Вторичный альдостеронизм. Вторичным альдостеронизмом называют со

Fig. 325-10. Реакции регуляторной петли ренин—альдостерон на изменение объема при первичном и вторичном альдостеронизме.

ответствующее повышение продукции альдостерона в ответ на активацию ренин-ангиотензиновой системы (рис. 325-10). Скорость продукции альдостерона у больных с вторичным альдостеронизмом часто выше, чем при первичном альдостеронизме. Вторичный альдостеронизм сочетается обычно с быстрым развитием гипертензии или возникает вследствие отечных состояний. При беременности вторичный альдостеронизм представляет собой нормальную физиологическую реакцию на вызываемое эстрогенами увеличение уровня субстрата ренина в крови и активности ренина плазмы, а также на антиальдостероновый эффект прогестинов.

При гипертензивных состояниях вторичный альдостеронизм развивается либо вследствие первичной гиперпродукции ренина (первичный ренинизм), либо на почве такой его гиперпродукции, которая в свою очередь обусловлена уменьшением почечного кровотока и/или почечного перфузионного давления (см. рис. 325-5). Вторичная гиперсекреция ренина может быть следствием сужения одной или обеих главных почечных артерий, вызванного атеросклеротической бляшкой или фиброзно-мышечной гиперплазией. Гиперпродукция ренина обеими почками возникает также при тяжелом артериолярном нефросклерозе (злокачественная гипертензия) или вследствие сужения глубоких почечных сосудов (фаза ускорения гипертензии). Вторичный альдостеронизм характеризуется гипокалиемическим алкалозом, умеренным или выраженным повышением активности ренина плазмы и умеренным или выраженным повышением уровня альдостерона (см. гл. 196).

Вторичный альдостеронизм с гипертензией может возникать также при редких ренинпродуцирующих опухолях (так называемый первичный ренинизм). У таких больных имеются биохимические признаки вазоренальной гипертензии, однако первичное нарушение заключается в секреции ренина опухолью, исходящей из юкстагломерулярных клеток. Диагноз устанавливают на основании отсутствия изменений в почечных сосудах и/или при рентгенологическом выявлении объемного процесса в почке и одностороннего повышения активности ренина в крови из почечной вены.

Вторичный альдостеронизм сопровождает многие виды отеков. Повышение скорости секреции альдостерона имеет место у больных с отеками на почве цирроза печени или нефротического синдрома. При застойной сердечной недостаточности степень повышения секреции альдостерона зависит от тяжести декомпенсации кровообращения. Стимулом к секреции альдостерона в этих условиях служит, по-видимому, артериальная гиповолемия и/или снижение артериального давления. Прием диуретиков часто усиливает вторичный альдостеронизм за счет уменьшения объема; в таких случаях на первый план выступают гипокалиемия и иногда алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм изредка встречается и в отсутствие отеков или гипертензии (синдром Бартера). Этот синдром характеризуется признаками тяжелого гиперальдостеронизма (гипокалиемический алкалоз) с умеренным или выраженным повышением активности ренина, но нормальным артериальным давлением и отсутствием отеков. При биопсии почек обнаруживают гиперплазию юкстагломерулярного комплекса. Патогенетическую роль может играть нарушение способности почек задерживать натрий или хлорид. Считают, что потеря натрия через почки стимулирует секрецию ренина и затем продукцию альдостерона. Гиперальдостеронизм вызывает потерю калия, а гипокалиемия еще больше повышает активность ренина плазмы. В ряде случаев гипокалиемия может потенцироваться нарушением почечной задержки калия. Один из сопутствующих дефектов заключается в повышенной продукции простагландинов (см. гл. 228).

Синдромы избытка надпочечниковых андрогенов. Синдромы, обусловленные избытком надпочечниковых андрогенов, связаны с чрезмерной продукцией дегидроэпиандростерона и андростендиона, которые вне надпочечников превращаются в тестостерон. Повышенный уровень последнего и определяет большинство андрогенных эффектов. Избыточная продукция андрогенов надпочечников может сопровождаться секрецией большего или меньшего количества других надпочечниковых гормонов и поэтому проявляться не только «чистыми» синдромами вирилизации, но и «смешанными» синдромами, характеризующимися чрезмерной продукцией глюкокортикоидов и некоторыми чертами синдрома Кушинга. ^

Клинические признаки и симптомы. Признаки и симптомы избытка андрогенов можно разделить на четыре группы: гирсутизм, олигоменорея, акне и вирилизация. С клинической точки зрения важно отличать простой гирсутизм от гирсутизма с вирилизацией. В большинстве случаев простого гирсутизма причина усиленного роста волос остается неизвестной. С другой стороны, при наличии у больных не только гирсутизма, но и вирилизации обычно имеет место повышение уровня андрогенов. Под гирсутизмом понимают, как правило, избыточный рост волос при мужском типе их распределения у женщин (см. гл. 46). Он может сопровождать синдромы избытка андрогенов яичникового или надпочечникового происхождения, возникать от приема некоторых препаратов, а также быть семейным или идиопатическим. В отсутствие других признаков повышения продукции андрогенов последнее, вероятно, редко служит причиной гирсутизма.

Четыре компонента вирилизации включают облысение висков, изменение внешнего вида от женского к мужскому (например, потеря тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секреции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных изменениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минимальных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщины с гирсутизмом увеличивает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов. Поэтому обследование женщин с гирсутизмом должно включать тщательный учет анамнестических данных о начале менархе, прошлых и настоящих менструальных циклах и беременностях, а также тщательный поиск признаков и симптомов избытка андрогенов.

Etiology. Как и другие состояния гипер4)ункции коры надпочечников, синдромы, связанные с избытком андрогенов, могут развиваться на почве гиперплазии, аденомы или рака (две последние причины рассматривались выше). Гиперпродукция надпочечниковых андрогенов может быть и результатом врожденной гиперплазии надпочечников, обусловленной ферментативными дефектами. У таких больных повышенная продукция андрогенов надпочечниками сопровождается либо возрастанием, либо снижением секреции минералокортикоидов или снижением продукции глюкокортикоидов. Так как у человека главным надпочечниковым стероидом, регулирующим секрецию АКТГ, является кортизол и так как АКТГ стимулирует продукцию как кортизола, так и надпочечниковых андрогенов, ферментные нарушения на пути синтеза кортизола могут приводить к повышению секреции надпочечниковых андрогенов. При тяжелой врожденной вирилизирующей гиперплазии надпочечников секреция кортизола надпочечниками может быть нарушена в такой степени, что это сопровождается глюкокортикоидной недостаточностью, несмотря па анатомическую гиперплазию надпочечников.

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой наиболее частую форму патологии этих желез у младенцев и детей. У таких детей обычно имеются тяжелые фермептные дефициты (см. гл. 333). Недостаточность ферментов обусловливается аутосомно-рецессивными мутациями. Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, особенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, по минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания. Позднее начало гиперплазии надпочечников определяет появление патологии почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей.

Врожденная гиперплазия надпочечников обусловливается одним из нескольких нарушений синтеза стероидов. На сегодняшний день описаны дефекты С-21, С-18, С-17 и С-11-гидроксилаз, а также 3?-ол-дегидрогеназы (см. рис. 325-2). Эти ферментные дефициты обычно встречаются порознь. Недостаточность С-21-гидроксилазы сопряжена с экспрессией определенных антигенов гистосовместимости на лейкоцитах (HLA-B локус 6-й хромосомы), так что HLA-типирование можно использовать для выявления гетерозиготных носителей среди членов пораженных семей (см. гл. 63). Клинические проявления при различных нарушениях варьируют от вирилизации у женщин (недостаточность С-21-гидроксилазы) до феминизации у мужчин (недостаточность 3?-ол-дегидрогеназы) (см. также гл. 333).

Надпочечниковая вирилизация у новорожденных девочек проявляется нечеткостью дифференцировки наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Вирилизация чаще всего начинается после 5-го месяца внутриутробной жизни. У мальчиков при рождении может отмечаться макрогенитосомия, а у девочек —увеличение клитора, частичное или полное сращение половых губ и иногда урогенитальный синус. Если половые губы срастаются почти полностью, гениталии девочек напоминают пенис с гипоспадией.

В постнатальном периоде врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается вирилизацией у девочек и изосексуальным преждевременным половым развитием у мальчиков. Избыток андрогенов приводит к ускорению роста, причем костный возраст превышает хронологический. Поскольку избыток андрогенов ускоряет закрытие эпифизарных щелей, рост прекращается, но развитие туловища продолжается, что придает больным характерный вид: они низкорослы, с хорошо развитым туловищем.

Наиболее частая форма врожденной гиперплазии надпочечников (95% всех больных) обусловливается нарушением С-21-гидроксилирования. Помимо недостаточности кортизола, примерно у 30% больных снижена секреция альдостерона. Таким образом, при недостаточности С-21-гидроксилазы надпочечниковая вирилизация не обязательно сопровождается тенденцией к потере соли, связанной с дефицитом альдостерона (см. рис 325-2).

При недостаточности С-11-гидроксилазы развивается «гипертонический» вариант врожденной гиперплазии надпочечников. Повышение артериального давления и гипокалиемия обусловливаются нарушением превращения 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон, что приводит к накоплению 11-дезоксикортикостерона— мощного минералокортикоида. При этом опять-таки биосинтез стероидов шунтируется на андрогенный путь.

Недостаточность С -17-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, гипокалиемией и гипертензией. Это редко встречающееся нарушение обусловливает снижение продукции кортизола с направлением предшественников на минералокортикоидный путь, что приводит к гипокалиемическому алкалозу, повышению артериального давления и снижению активности ренина плазмы. Продукция 11 -дезоксикортикостерона повышена. Так как С-17-гидроксилирование является необходимым этапом биосинтеза надпочечниковых андрогенов, равно как и образующихся в половых железах тестостерона и эстрогенов, этот дефект сопровождается отсутствием полового созревания, высоким уровнем гонадотропинов в моче и низкой экскрецией с мочой 17-кетостероидов. У женщин возникает первичная аменорея и не развиваются вторичные половые признаки. У мужчин из-за сниженной продукции андрогенов выявляют либо нечетко дифференцированные наружные гениталии, либо женский фенотип (мужской псевдогермафродитизм). Гипертензивный синдром можно снять экзогенными глюкокортикоидами, а половое созревание стимулировать соответствующими половыми стероидами.

При недостаточности 3?-ол-дегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон, в результате чего блокируются пути биосинтеза как кортизола, так и альдостерона, а биосинтез андрогенов в надпочечниках усиливается за счет превращения 17?-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. Поскольку дегидроэпиандростерон — слабый андроген, а недостаточность этого фермента проявляется и в половых железах, гениталии мужского плода могут быть не полностью вирилизованы или даже феминизированы. И наоборот, у девочек гиперпродукция дегидроэпиандростерона может вызвать частичную вирилизацию.

Diagnostics. Диагноз врожденной гиперплазии надпочечников следует предполагать у всех плохо развивающихся детей, особенно при наличии приступов острой недостаточности надпочечников, потери соли или постоянной гипертензии. Гипертрофия клитора, сращение половых губ или наличие урогенитального синуса у девочек и изосексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков служат подтверждением диагноза. У младенцев и детей с блокадой С-21-гидроксидирования повышение экскреции 17-кетостероидов с мочой и уровня ДГЭА-сульфата в плазме, как правило, сочетается с повышением содержания в крови 17(х-гидроксипрогестерона и экскреции с мочой метаболита этого стероида— прегнантриола.

Диагноз врожденной гиперплазии надпочечников с потерей соли, обусловленной дефектом С-21 -гидроксилазы, подозревают на основании приступов острой надпочечниковой недостаточности с гипонатриемией, гиперкалиемией, обезвоживанием и рвотой. Такие младенцы и дети часто просят соль, при лабораторных исследованиях у них обнаруживают дефицит секреции и кортизола, и альдостерона.

При гипертензивной форме врожденной гиперплазии надпочечников на почве нарушения С-11-гидроксилирования накапливаются 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол. Экскреция с мочой как 17-кетостероидов, так и 17-гидроксикортикостероидов может быть повышена, так как по методике Силбера—Портера 11-дезоксикортизол входит в число определяемых хромогенов. Подтверждением диагноза служит повышенный уровень 11-дезоксикортизола в крови или повышенных количеств тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче.

Очень высокие уровни дегидроэпиандростерона в моче при низком содержании в ней прегнантриола и метаболитов кортизола характерны для больных с недостаточностью 3?-ол-дегидрогеназы. При этом может иметь место и выраженная потеря соли.

У больных с поздним началом гиперплазии надпочечников (частичная недостаточность С-21-гидроксилазы) отмечаются нормальные или умеренно повышенные уровни 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме. Подтверждением диагноза частичной недостаточности гидроксилазы служит высокое базальное содержание предшественников биосинтеза кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) или их повышение после стимуляции АКТГ. Неясно, сколь долго нужно вводить АКТГ, чтобы демаскировать недостаточность ферментов. Секреция надпочечниковых андрогенов легко подавляется в ходе стандартного малого теста о дексаметазоном (2 мг).

Диффереициальная диагностика. Гирсутизм, исходя из его причин, можно разделить на четыре большие группы: семейный, идиопатический, обусловленный избытком андрогенов и связанный с приемом некоторых препаратов. Первые два состояния, как правило, не сопровождаются другими признаками избыточной секреции андрогенов, например олигоменореей, выраженными акне или вирилизацией. Подобно этому, и гирсутизм, вызываемый экзогенными препаратами, не сопровождается обычно признаками и симптомами избытка андрогенов, если только используемое вещество — не андроген. К веществам, усиливающим оволосение тела, относятся фенотиазины, миноксидил и фенитоин. Каждое из них, особенно миноксидил, вызывает генерализованное усиление роста волос, и не только в андрогензависимых участках тела. Механизм этого эффекта может заключаться в новообразовании волосяных фолликулов.

Если прием таких веществ исключен, то единственной причиной гирсутизма, на которую можно направить лечение, остается избыточная продукция андрогенов надпочечниками или яичниками.

У женщин требует дифференциации надпочечниковый и яичниковый генез гирсутизма и вирилизации (табл. 325-7). Острое начало прогрессирующего гирсутизма и вирилизации позволяет предполагать опухоль надпочечников или яичников. Аденомы и раки надпочечников могут являться причиной чистого или смешанного вирильного синдрома. Так как надпочечниковые андрогены гораздо слабее тех, которые вырабатываются в половых железах, вирилизм надпочечникового генеза характеризуется резким повышением экскреции 17-кетостероидов с мочой. Вирилизующие аденомы надпочечников встречаются редко. Для ви-

Таблица 325-7. Причины гирсутизма у женщин

I. Семейный

Ii. Идиопатический

Iii. Патология яичников

Синдром поликистозных яичников; гиперплазия хилусных клеток Опухоли: арренобластома, хилусноклеточная, из остатков надпочечниковой ткани

Iv. Патология надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников

Приобретенная гиперплазия надпочечников (синдром Кушинга)

Опухоли: вирилизующий рак или аденома рилизующих раков надпочечников — наиболее частых надпочечниковых опухолей, вызывающих вирилизацию, характерны высокие уровни ДГЭА-сульфата в плазме и высокая экскреция 17-кетостероидов с мочой; содержание кортизола и экскреция 17-гидроксикортикостероидов в пределах нормы или умеренно повышены. Отдифференцировать вирилизующие аденомы надпочечников от рака в клинике с помощью КТ-сканирования можно еще до операции, так как размеры раковых опухолей, как правило, превышают 6 см. Отсутствие снижения уровней 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме до нормы после приема дексаметазона (0,5 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней) подтверждает диагноз вирилизующей опухоли надпочечников и позволяет исключить врожденную гиперплазию этих желез. Наиболее частой вирилизующей опухолью яичников является арренобластома, но и другие яичниковые опухоли, такие как опухоль из остатков надпочечниковой ткани, гранулезоклеточная опухоль, хилусноклеточная опухоль и опухоль Бреннера, могут сопровождаться вирилизацией. Вирильность, обусловленная опухолями яичников, обычно характеризуется нормальным уровнем 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме, так как опухоль секретирует, как правило, сильный андроген — тестостерон. У некоторых больных с опухолями яичников экскреция 17-кетостероидов иногда несколько повышается, но, за исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, фоновая экскреция этих веществ более 30 мг в сутки встречается редко. Как и при опухолях надпочечников, функция яичниковых опухолей не подавляется дексаметазоном. За исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, они, как правило, не реагируют и на стимуляцию АКТГ. Сам по себе факт повышения уровня тестостерона в плазме или его экскреции с мочой еще не позволяет говорить о расположении опухоли именно в яичниках, так как уровень тестостерона может возрастать и вследствие периферического его образования из надпочечниковых предшественников, таких как ДГЭА (см. гл.331).

Наиболее распространенной причиной избыточной продукции андрогенов яичниками служит гиперплазия яичников или синдром поликистозных яичников (см. гл. 331). В отличие от опухолей яичников или надпочечников вирилизация при поликистозе яичников встречается реже, а гирсутизм — очень часто. В большинстве случаев экскреция 17-кетостероидов превышает норму. Хотя дексаметазон несколько снижает скорость экскреции, тем не менее она превышает таковую у здоровых людей. Уровни в плазме и скорости продукции андростендиена и в меньшей степени тестостерона обычно повышены. Содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) несколько ниже нормы, а уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) постоянно повышен, что обусловливает характерный рост отношения ЛГ/ФСГ. Результаты крови и мочи больных с гирсутовирильными синдромами суммированы в табл. 325-8.

Таблица 325-8. Лабораторные показатели при гирсутовирильных синдромах

Обозначения: Н — норма, ? — повышено.

Treatment. Лечение при вирилизме надпочечникового генеза зависит от характера патологии. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников основной дефект заключается в недостаточности кортизола с возникающей в результате этого усиленной стимуляцией надпочечников АКТГ. Это в свою очередь приводит к гиперплазии надпочечников и дополнительному шунтированию путей биосинтеза стероидов на путь образования надпочечниковых андрогенов. Лечение таких больных сводится к ежедневному введению глюкокортикоидов, чтобы подавить гипофизарную секрецию АКТГ. Лечение в таких случаях осуществляют преднизоном. Исключение составляют дети, у которых обычно применяют гидрокортизон. У взрослых больных с поздно начавшейся гиперплазией надпочечников секреция гипофизарного АКТГ подавляется уже однократной дозой глюкокортикоидов с промежуточной продолжительностью действия, таких как преднизон в дозе 2,5—5 мг на ночь. У детей с врожденной гиперплазией надпочечников требующееся количество стероидов примерно в 1—1,5 раза превышает нормальную скорость продукции кортизола — 12—13 мг кортизола на 1 м2 поверхности тела в день; эту дозу дают в 2—3 приема. Дозировки корригируют с учетом результатов повторных определений 17-кетостероидов в моче, ДГЭА-сульфата в плазме и/или предшественников биосинтеза кортизола. Следует также внимательно следить за ростом и созреванием скелета, так как передозировка при заместительной глюкокортикоидной терапии приводит к замедлению роста в длину.

Гипофункция коры надпочечников

Термин «гипофункция коры надпочечников» объединяет все состояния, при которых секреция стероидных гормонов надпочечников оказывается ниже потребностей организма в ней. Надпочечниковую недостаточность можно разделить на две большие категории:

1) связанную с первичной неспособностью надпочечников вырабатывать достаточные количества гормонов и 2) связанную с вторичной недостаточностью, обусловленной малой продукцией АКТГ (табл. 325-9).

Первичная недостаточность коры надпочечников (аддисонова болезнь). Описанные Аддисоном симптомы — «общее недомогание и упадок сил, выраженная слабость сердечной деятельности, раздражение желудка и своеобразное изменение цвета кожи» суммируют основные клинические проявления заболевания. В далеко зашедших случаях диагноз

Таблица 325-9. Классификация недостаточности надпочечников

I. Первичная недостаточность надпочечников

Анатомическая деструкция желез (хроническая или острая) «Идиопатическая» атрофия (аутоиммунная) Хирургическое удаление Инфекции (туберкулез, грибковые) Кровоизлияние Метастазы из других тканей Метаболические нарушения в продукции гормонов Врожденная гиперплазия надпочечников Введение ингибиторов ферментов (метопирон) Действие цитотоксических агентов (хлодитан)

Ii. Вторичная недостаточность надпочечников

Гипопитуитаризм вследствие гипоталамо-гипофизарной патологии Подавление гипоталамо-гипофизарной оси Введение экзогенных стероидов Избыток эндогенных стероидов, продуцируемых опухолью обычно установить легко, но распознавание болезни на ее ранних стадиях может представлять реальные трудности.

Prevalence. Первичная недостаточность коры надпочечников встречается сравнительно редко. Она может возникать в любом возрасте и с равной частотой поражает представителей обоего пола. Из-за все увеличивающегося применения экзогенных стероидов в лечебных целях вторичная надпочечниковая недостаточность развивается относительно часто.

Etiology and pathogenesis. Аддисонова болезнь обусловливается прогрессирующей деструкцией коры надпочечников, которая может захватывать более 90% ткани железы, прежде чем появятся признаки надпочечниковой недостаточности. В надпочечниках часто локализуются хронические гранулематозные процессы, особенно туберкулез, а также гистиоплазмоз, кокцидиоидоз и криптококкоз. В предыдущие годы при посмертном исследовании в 70—90% случаев находили туберкулез. Однако в настоящее время чаще всего обнаруживается идиопатическая атрофия, в основе которой лежит, вероятно, аутоиммунный механизм. Реже встречаются другие повреждения, такие как двусторонние опухолевые метастазы, амилоидоз или саркоидоз.

Возможность аутоиммунной природы первичной недостаточности надпочечников подтверждается данными о том, что у половины больных в крови присутствуют антитела к ткани надпочечников. У некоторых больных в крови имеются и антитела к ткани щитовидной, околощитовидных желез и/или гонад (см. также гл. 334). При идиопатической недостаточности надпочечников нарушается и клеточный иммунитет. Например, у больных с недавно начавшейся аддисоновой болезнью описана экспрессия 1а (связанного с иммунной реакцией) — антигена на Т-лимфоцитах, что отражает, вероятно, активацию иммунной системы. Среди больных с идиопатической недостаточностью надпочечников чаще, чем в общей популяции, встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото), преждевременная недостаточность яичников, сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и первичный гипопаратиреоз. Сочетание двух или более из этих аутоиммунных эндокринных заболеваний у одного и того же человека формирует полигландулярный эндокринный синдром II типа. Кроме того, у таких больных встречаются пернициозная анемия, витилиго, алопеция, спру (нетропического типа) и злокачественная миастения. Многие поколения в пределах одной семьи страдают одним или несколькими из перечисленных заболеваний. Наследование заболеваний, формирующих полигландулярный синдром II типа, ассоциируется с аллелями HLA B8 и DR3.

Сочетание недостаточности околощитовидных желез и надпочечников с хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи формирует другой семейный синдром (полиглан-дулярный эндокринный синдром I типа). Среди таких больных в большей степени распространены также и другие аутоиммунные заболевания (например, пернициозная анемия, хронический активный гепатит, тиреоидная патология, алопеция и преждевременная недостаточность половых желез). Ассоциация с антигенами HLA отсутствует; этот синдром наследуется как аутосомно-рецессивный признак, часто проявляясь у многих сиблингов одной семьи. Синдром I типа проявляется обычно в детстве, тогда как максимальная частота экспрессии синдрома II типа приходится на возраст 20—60 лет. Механизмы взаимодействия генетической предрасположенности и/или аутоимунности в патогенезе этого патологического состояния неизвестны.

Клинические признаки и симптомы. Недостаточность коры надпочечников характеризуется незаметным началом и медленным нарастанием утомляемости, мышечной слабостью, анорексией, тошнотой и рвотой, снижением массы тела, пигментацией кожи и слизистых оболочек, гипотензией и иногда гипогликемией (табл. 325-10). Однако в зависимости от продолжительности и выраженности гипофункции надпочечников спектр симптомов может варьировать от жалоб на легкую хроническую утомляемость до явного шока, связанного с острой массивной деструкцией надпочечных желез, как при синдроме, описанном Уотерхаусом и Фридериксеном.

Кардинальным симптомом является астения. Вначале она может быть спорадической, проявляющейся в основном в периоды стрессов, но по мере дальнейшего нарушения функции надпочечников слабость нарастает, пока больной не оказывается инвалидом, вынужденным постоянно оставаться в постели.

Очень ярким признаком может быть гиперпигментация, но ее отсутствие не исключает диагноза аддисоновой болезни. Она часто принимает вид диффузного коричневого, рыжего или бронзового потемнения как открытых, так и закрытых частей тела, таких как локти или кожные складки на руках, а также и в норме пигментированных участков, таких как ареолы вокруг сосков. На слизистых оболочках могут появляться синевато-черные

Таблица 325-10. Частота симптомов и признаков при аддисоновой болезни,%

пятна. У некоторых больных появляются темные веснушки, а иногда образуются парадоксальные неправильной формы пятна витилиго. В качестве раннего признака больные могут отмечать необычную сохранность загара после пребывания на солнце.

Часто встречается артериальная гипотензия, ав тяжелых случаях артериальное давление может падать до 80/50 мм рт. Art. и ниже. При переходе больного в вертикальное положение гипотензия обычно усиливается.

Больные нередко предъявляют жалобы на нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Симптомы могут варьировать от легкой анорексии с похуданием до изнуряющей тошноты, рвоты, поноса и разлитых болей в области живота, которые иногда достигают такой силы, что могут быть приняты за симптом острого живота. Кроме того, у больных с недостаточностью надпочечников часто отмечаются выраженные изменения личности, обычно в форме повышенной раздражимости и беспокойства. Нередко обостряются чувства вкуса, обоняния и слуха, нормализующиеся при лечении. У женщин из-за выпадения продукции надпочечниковых андрогенов часто уменьшается оволосение подмышечных впадин и лобка.

Laboratory data. При сравнительно легких формах заболевания даже лабораторные показатели могут находиться в пределах нормы; результаты определения уровней стероидов в плазме и моче, хотя и несколько снижены, но не выходят за пределы нормальных колебаний. Однако при оценке реакции надпочечников на стимуляцию АКТГ даже на этой стадии заболевания обнаруживаются нарушения. В более далеко зашедших случаях снижается содержание в сыворотке натрия, хлорида и бикарбоната, тогда как уровень калия возрастает. Гипонатриемия обусловливается как потерей натрия с мочой (из-за дефицита альдостерона), так и его перемещением во внутриклеточное пространство. Такие потери натрия из внесосудистого пространства уменьшают объем последнего и усиливают гипотензию. В развитии гипонатриемии может играть роль повышение уровней вазопрессина и ангиотензина II в плазме, что нарушает клиренс свободной воды. К гиперкалиемии приводит сочетание ряда факторов, включая дефицит альдостерона, нарушение фильтрации в клубочках и ацидоз. У 10—20% больных развивается легкая или умеренная гиперкальциемия. Причина этого остается неясной. На электрограмме могут выявляться неспецифические изменения, а при электроэнцефалографии — генерализованное снижение и замедление волновой активности. Развиваются нормоцитарная анемия, относительный лимфоцитоз и обычно умеренная эозинофилия.

Diagnostics. Диагноз недостаточности надпочечников следует устанавливать только с помощью стимуляционного теста с АКТГ, позволяющего оценить резервную способность коры надпочечников продуцировать стероиды (детали теста с АКТГ— см. выше). При тяжелой недостаточности надпочечников скорость секреции кортизола резко снижена, о чем косвенно свидетельствует низкое содержание или полное отсутствие кортизола, 17-гидроксикортикоидов и 17-кетостероидов в суточной моче. При легкой и умеренной недостаточности надпочечников экскреция стероидов с мочой может находиться в пределах нормы. Поэтому диагноз надпочечниковой недостаточности нельзя исключать только на основании нормального уровня стероидов в моче в базальных условиях. Содержание кортизола в плазме колеблется от нуля до нижней границы нормы. Секреция альдостерона обычно снижена, что приводит к потере соли и вторичному повышению уровня ренина в плазме. При первичной недостаточности надпочечников концентрация АКТГ и родственных пептидов в плазме возрастает, так как

Fig. 325-11. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрением на недостаточность надпочечников.

При вторичной недостаточности надпочечников уровень АКТГ в плазме крови снижен. При недостаточности надпочечников, обусловленной опухолями гипофиза или идиопатическим пангипопитуитаризмом, отмечается дефицит и других гипофизарных гормонов. С другой стороны, недостаточность АКТГ может быть изолированной, как это имеет место после длительного применения экзогенных глюкокортикоидов.

Поскольку результаты отдельных определений уровней гормонов в ходе этих скрининг-тестов могут оказаться сомнительными, диагноз всегда следует подтверждать результатами непрерывной инфузии АКТГ в течение 24 ч. Здоровых лиц и больных с вторичной недостаточностью надпочечников можно различить по результатам теста толерантности к инсулину или теста с метопироном. исчезает обычная петля обратной связи в системе кортизол — гипоталамус — гипофиз. При вторичной же недостаточности уровни АКТГ в плазме снижены или «неадекватно» нормальны (рис. 325-11).

Differential diagnosis. В силу распространенности таких жалоб, как слабость и утомляемость, клиническая диагностика ранних стадий недостаточности надпочечников часто затруднена. Однако легкие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта с уменьшением массы тела, анорексией и подозрением на усиленную пигментацию оправдывают проведение стимуляционного теста с АКТГ для исключения недостаточности надпочечников, особенно до начала стероидной терапии. Снижение массы тела помогает оценить значение слабости и недомогания. Увеличение массы тела в сочетании с утомляемостью более характерно для депрессивных синдромов. Трудности могут возникать в связи с расовыми особенностями пигментации у многих больных, но пациенты с аддисоновой болезнью отмечают, что пигментация у них появилась недавно и интенсивность ее нарастает. Гиперпигментацией сопровождаются и другие заболевания, но аддисонова болезнь характеризуется своеобразным цветом и распределением пигмента. В сомнительных случаях определяют уровень АКТГ и проводят оценку надпочечниковых резервов.

Treatment. Все больные с аддисоновой болезнью должны получать специфическую заместительную терапию гормонами. Подобно больным диабетом, эти лица нуждаются в тщательном и постоянном обучении по вопросам своего заболевания. Поскольку надпочечные железы вырабатывают гормоны трех основных классов, два из которых — глюкокортикоиды и минералокортикоиды — имеют особое клиническое значение, заместительная терапия должна предусматривать коррекцию обоих дефицитов. Краеугольным камнем лечения служит кортизон (или кортизол). Дозы кортизона варьируют от 12,5 до 50 мг в день, причем большинство больных получают 25—37,5 мг в дробных дозах. Применяют также кортизол (30 мг в день) или преднизолон (7,5 мг в день) в дробных дозах. Учитывая действие стероидов на слизистую оболочку желудка, больным следует рекомендовать прием кортизона с твердой пищей или, если это трудно, с молоком и антацидными препаратами. Кроме того, большую часть суточной дозы (например, 25 мг кортизона) следует принимать по утрам, а остальную — вечером, чтобы имитировать нормальный суточный ритм секреции надпочечников. У некоторых больных в начале лечения возникают бессонница, раздражительность и психическое возбуждение; дозы гормонов в таких случаях следует уменьшить. Другими показаниями к снижению доз глюкокортикоидов являются гипертензия, диабет или острый туберкулез.

Поскольку такие низкие количества кортизона или кортизола не могут заместить дефицит секреции минералокортикоидов, необходимо назначать дополнительные препараты. Для этой цели используют пероральный прием 0,05—0,1 мг фторкортизона в сутки. Если имеются показания к парентеральному введению, можно ежедневно вводить внутримышечно 2—5 мг дезоксикортикостерона в масле.

Осложнения глюкокортикоидной терапии, за исключением гастрита, при дозах, используемых для лечения по поводу аддисоновой болезни, возникают редко. Осложнения минералокортикоидной терапии встречаются чаще; к ним относятся гипокалиемия, отеки, повышение артериального давления, увеличение размеров сердца и даже застойная сердечная недостаточность, связанная с задержкой натрия. В процессе лечения больных с аддисоновой болезнью следует периодически регистрировать массу тела, уровень калия в сыворотке крови и артериальное давление.

Все больные с недостаточностью надпочечников, включая и перенесших двустороннюю адреналэктомию, должны всегда иметь при себе медицинскую карту; их нужно обучать способу парентерального самовведения стероидов и ставить на учета национальной системе скорой помощи.

Специальные проблемы лечения. В периоды интеркуррентных заболеваний дозу кортизона или кортизола следует повысить до 75—150 мг в сутки. Если пероральный прием препарата невозможен, нужно использовать парентеральные пути введения. Подобно этому, дополнительное количество глюкокортикоидов следует вводить перед хирургической операцией или удалением зубов. Больные должны также знать о необходимости увеличивать дозу фторкортизона и добавлять к нормальной диете излишек соли в периоды тяжелой физической нагрузки, сопровождающейся потоотделением, при очень жаркой погоде, а также в случае желудочно-кишечных расстройств. Примерная схема стероидной терапии больных с недостаточностью надпочечников, направляемых на крупную хирургическую операцию, приведена в табл. 325-11. Эта схема предусматривает в день оперативного вмешательства имитацию секреции кортизола у здоровых лиц, подвергающихся длительному тяжелому стрессу (10 мг/ч, 250—300 мг/24 ч). Затем, при нормальном течении послеопера-

Таблица 325-11. Схема стероидной терапии у больных с аддисоновой болезнью, подвергающихся крупному хирургическому вмешательству1

1 Дозы всех стероидов даны в миллиграммах. ционного периода и отсутствии субфебрилитета, дозы кортизола снижают на 20—30% в сутки. При дозах кортизола выше 100 мг в сутки в парентеральном введении минералокортикоидов нет необходимости, поскольку и сам кортизол в столь большой дозировке вызывает минералокортикоидные эффекты.

Вторичная недостаточность коры надпочечников. Недостаточность гипофизарного АКТГ вызывает вторичную недостаточность коры надпочечников. Дефицит АКТГ может быть избирательным, как это наблюдается после длительного введения избытка глюкокортикоидов, или сочетаться с множественной недостаточностью тропных гормонов гипофиза (пангипопитуитаризм) (см. гл. 321). У больных с вторичной гипофункцией коры надпочечников отмечают большинство тех же признаков и симптомов, что и у больных с аддисоновой болезнью, но для них характерно отсутствие гиперпигментации, так как уровни АКТГ и родственных пептидов снижены. Действительно, больные с первичной и вторичной недостаточностью надпочечников различаются по уровню АКТГ в плазме: он повышен у первых и снижен (или вообще отсутствует) у вторых. У больных с полной недостаточностью гипофиза имеются также признаки и симптомы, характерные для дефицита многих гормонов. Дополнительным признаком, позволяющим отличить первичную недостаточность коры надпочечников от вторичной, является близкий к норме уровень секреции альдостерона, наблюдающийся при гипофизарной недостаточности или изолированном дефиците АКТГ (см. рис. 325-11). У больных с гипофизарной недостаточностью может иметь место гипонатриемия, обусловленная разведением крови или меньшим, чем в норме, приростом секреции альдостерона в ответ на резкое ограничение приема натрия. Однако данные о тяжелой дегидратации, гипонатриемии и гиперкалиемии характерны для выраженного дефицита минералокортикоидов и наводят на мысль о первичной недостаточности коры надпочечников.

У больных, длительно получающих стероидную терапию, несмотря на внешние признаки синдрома Кушинга, развивается недостаточность надпочечников в силу продолжительного подавления гипоталамо-гипофизарной оси и атрофии надпочечников, обусловленной отсутствием эндогенного АКТГ. Таким образом, у этих больных имеется два дефицита: потеря реактивности надпочечников по отношению к АКТГ и отсутствие секреции гипофизарного АКТГ. Для таких больных характерны низкие уровни кортизола и АКТГ в крови, низкая фоновая экскреция стероидов и нарушение реакций на АКТГ и метопирон. У большинства больных с вызванной стероидами недостаточностью надпочечников в конце концов восстанавливается нормальная реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, но сроки такого восстановления колеблются в отдельных случаях от дней до месяцев. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы удобно оценивать с помощью быстрого теста с АКТГ. Так как концентрации кортизола в плазме после введения косинтропина и в ходе инсулиновой гипогликемии тесно коррелируют, быстрый тест с АКТГ позволяет получить интегральную оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции. Дополнительную оценку гипофизарного резерва эндогенного АКТГ проводят с помощью стандартных метопиронового и инсулинотолерантного тестов.

Заместительная глюкокортикоидная терапия у больных с вторичной недостаточностью коры надпочечников не отличается от таковой у больных с аддисоновой болезнью. В заместительной минералокортикоидной терапии обычно нет нужды, поскольку секреция альдостерона сохраняется. Во всем остальном лечение больных с вторичной недостаточностью коры надпочечников базируется на тех же принципах.

Острая недостаточность коры надпочечников. В основе острой недостаточности коры надпочечников лежат несколько процессов. Один из них — адреналовый криз, представляет собой быстрое и резкое нарастание симптомов хронической надпочечниковой недостаточности, вызываемое обычно сепсисом или хирургическим стрессом. Другой заключается в острой геморрагической деструкции обоих надпочечников, связанной обычно с тяжелой септицемией (синдром Уотерхауса—Фридериксена). Описано также кровоизлияние в надпочечники на фоне повышенной активности их коркового слоя при антикоагулянтной терапии в ближайшие сроки после инфаркта миокарда. Кровоизлияние в надпочечники вследствие родовой травмы иногда встречается у новорожденных. Оно наблюдалось также во время беременности, при идиопатическом тромбозе надпочечниковых вен и в качестве осложнения венографии (например, инфаркт аденомы). Третья и, вероятно, наиболее частая причина острой недостаточности надпочечников — быстрая отмена стероидной терапии у больных с атрофией надпочечников на почве хронического введения стероидов. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников и у лиц, получающих фармакологические средства, способные подавлять синтез стероидов (такие как ми готан), тяжелый стресс также может вызвать острую недостаточность надпочечников

Адреналовый криз. Прогноз у больных с аддисоновой болезнью зависит в основном от профилактики и лечения адреналовых кризов. Поэтому в случае инфекции, травмы (включая хирургические операции), желудочно-кишечных расстройств или других видов стресса необходимо немедленно увеличить дозы принимаемого гормона. У нелеченых больных обостряются предсуществующие симптомы, усиливаются тошнота, рвота и боли в животе, возможна тяжелая лихорадка. Сонливость переходит в ступор, а артериальное давление и пульс падают до уровня, характерного для тяжелого гиповолемического сосудистого шока. В отличие от этого у больных, ранее находившихся на хронической глюкокортикоидной терапии, до самого конца может и не возникать резкого обезвоживания или гипотензии, так как секреция минералокортикоидов обычно сохраняется. Во всех случаях криза необходимо искать его причину. Часто ею служит интеркуррентная инфекция, когда забывают или не могут увеличить дозу поддерживающего препарата.

Лечение должно быть направлено прежде всего на быстрое повышение уровня глюкокортикоидов в крови и восполнение дефицита натрия и воды. Поэтому следует немедленно начать внутривенную инфузию 5% раствора глюкозы в обычном физиологическом растворе с разовым внутривенным введением 100 мг кортизола и последующей непрерывной его инфузией со скоростью 10 мг/ч. В случае закупорки системы или неожиданного прекращения инфузии подругой причине следует внутримышечно ввести 50 мг кортизона ацетата. Гипотензию корригируют интенсивным восполнением дефицита натрия и воды. Если кризу предшествовали длительная тошнота, рвота или дегидратация, может потребоваться вливание нескольких литров солевого раствора уже за первые часы. В качестве дополнения к мерам коррекции объема жидкости в крайних ситуациях иногда возникает необходимость в сосудосуживающих средствах. При введении больших доз стероидов, например 100—200 мг кортизола, достигается максимальный минералокортикоидный эффект и дополнительное введение минералокортикоидов оказывается излишним. После улучшения состояния больной должен получать питье, а дозы стероидов постепенно снижают в течение нескольких следующих дней до поддерживающего уровня с возобновлением при необходимости заместительной минералокортикоидной терапии (см. табл. 325-11).


Изолированный дефицит альдостерона при нормальной продукции кортизола встречается в связи с гипоренинизмом как наследственный дефект биосинтеза, после хирургического удаления альдостеронпродуцирующих аденом, при длительном введении гепарина или сходных веществ, заболеваниях нервной системы и тяжелой постуральной гипотензии.

Общим признаком у всех больных с гипоальдостеронизмом является отсутствие адекватного повышения секреции альдостерона при ограничении потребления соли. У большинства больных обнаруживается необъяснимая гиперкалиемия, часто усиливающаяся при ограничении приема натрия с пищей. В тяжелых случаях потеря натрия с мочой происходит на фоне нормального потребления соли, тогда как при более легких формах заболевания избыточные потери натрия с мочой проявляются только в условиях ограниченного потребления соли.

Изолированный гипоальдостеронизм в большинстве случаев встречается у больных с недостаточной продукцией ренина (так называемый гипоренинемический гипоальдостеронизм). Этот синдром чаще всего развивается у взрослых лиц с легкой почечной недостаточностью и сахарным диабетом в сочетании с гиперкалиемией и метаболическим ацидозом, не соответствующим степени нарушения функции почек. После ограничения потребления соли и изменения позы уровень ренина в плазме не повышается. Патогенез синдрома остается неясным. Возможно, в его развитии играют роль патология почек (что наиболее вероятно), автономная нейропатия, увеличение внеклеточного объема жидкости и нарушение превращения гипотетических предшественников ренина в активный ренин. Уровень альдостерона также не возрастает после ограничения соли и уменьшения объема потребляемой жидкости. Это. по-видимому, связано с гипоренинизмом, так как в большинстве случаев биохимические дефекты в секреции альдостерона выявить не удается. Секреция альдостерона после стимуляции АКТГ у таких больных быстро увеличивается, хотя имеет ли эта реакция нормальную величину, неизвестно. С другой стороны, уровень альдостерона по отношению к степени гиперкалиемии оказывается сниженным.

Гипоальдостеронизм может иметь место и при высоком уровне ренина. Во многих подобных случаях обнаружено нарушение биосинтеза, заключающееся в отсутствии превращения С-18-метильной группы кортикостерона в С-18-альдегидную группу альдостерона из-за недостаточности фермента 18-гидроксистероид-дегидрогеназы. У таких больных отмечают не только снижение или полное отсутствие секреции альдостерона и повышение уровня ренина в плазме, но и возрастание содержания интермедиатов биосинтеза альдостерона (кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона).

Прежде чем диагностировать у больного с гиперкалиемией изолированный гипоальдостеронизм, следует определить уровень калия в плазме и исключить «псевдогиперкалиемию» (например, гемолиз, тромбоцитоз). Затем нужно убедиться в том, что реакция кортизола на стимуляцию АКТГ не нарушена. Далее оценивают стимулированные (ортостазом, ограничением натрия) уровни ренина и альдостерона. Если снижены и тот, и другой, устанавливают диагноз гипоренинемического гипоальдостеронизма. Высокий уровень ренина и низкое содержание альдостерона говорят о нарушении биосинтеза альдостерона или об избирательной нечувствительности клубочковой зоны к ангиотензину II. Наконец, повышенные уровни и ренина, и альдостерона позволяют предполагать первичную нечувствительность почек к альдостерону, так называемый псевдогипоальдостеронизм.

Лечение больных с изолированным гипоальдостеронизмом должно быть направлено на возмещение дефицита минералокортикоидов. С практической точки зрения, для восстановления баланса электролитов было бы достаточно назначить внутрь фторкортизол в суточной дозе 0,1—0,2 мг. Тем не менее больным с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом для нормализации калиемии требуются обычно более высокие дозы минералокортикоидов. Однако в связи с тем, что подобные больные часто страдают гипертензией и легкой почечной недостаточностью, это может быть опасным. Поэтому в качестве альтернативного метода предлагают вводить фуросемид, который смягчает ацидоз и гиперкалиемию. Иногда эффективным оказывается сочетание обоих методов.

Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике

Широкое применение глюкокортикоидов и АКТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использовании. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами.

Насколько серьезно заболевание? При угрожающем жизни больного шоке неопределенной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой стороны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффекты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, следует проявлять сдержанность.

Как долго применять глюкокортикоидную терапию? В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стероидов в течение 24—48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астматический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вообще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств.

Какой надпочечниковый препарат предпочесть? При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений:

1. Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии «через день» служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двухдневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной продолжительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период полужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком короткий — достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни.

2. Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минерало- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортизола и кортизона (табл. 325-12). Это может быть важным соображением при некоторых патологических состояниях.

3. Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глюкокортикоидов, прежде чем оказать противовоспалительное действие,должны превратиться в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению стероидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон.

4. Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходимости проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наименее дорогостоящий преднизон.

5. Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стандартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесообразно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат.

Таблица 325-12. Глюкокортикоидные препараты

1 Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия — более 48 ч, а промежуточного — между 12 и 36 ч. Наиболее продолжительным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон.

2 В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и минералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазона и дексаметазона задержка натрия незначительна.

3 Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

АКТГ или стероиды? Надпочечниковые стероиды, как правило, эффективны при пероральном приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количество стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания АКТГ из места введения и от состояния коры надпочечников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена сильнее, чем при лечении кортизоном или преднизоном.

Таблица 325-13. Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фармацевтических доз глюкокортикоидов

1. Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2. Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3. Данные о предсуществующем остеопорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4. Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5. Данные о гипертензии или другой сердечно-сосудистой патологии

6. Данные о нарушениях психики в анамнезе

Хотя полагают, что в лечении ряда заболевании, таких как дерматомиозит и множественный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, общее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффективны). Функция гипоталамо-гипофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез. Обследование больного перед началом стероидной терапии (см. табл. 325-13). Хроническая инфекция. Особого внимания требуют три проблемы. Во-первых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочетании с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клетки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнении. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может потребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у больных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обусловленной слабовирулентными агентами.

Diabetes. Длительная глюкокортикоидная терапия может демаскировать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболевания. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учитывать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов.

Osteoporosis. У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, можно ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с переломами или компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциальных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого риска (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более длительными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения (табл. 325-14), а для лечения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства (см. гл. 339).

Пептические язвы, желудочная гиперсекреция или эзофагит. В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикоиды, по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возникновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипоальбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов риска должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Развитие анемии у больных, получающих глюкокортикоиды, должно вызывать подозрение на желудочно-кишечное кровотечение, и таких больных следует предупреждать, чтобы они обращали внимание на появление черного стула.

Таблица 325-14. Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метаболических эффектов глюкокортикоидов

I. Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

Ii. Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

Iii. При необходимости калиевые добавки

Iv. Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов

V. Применение по возможности схемы стероидной терапии «через день». Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необходимо «защищать» путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпирическое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

Vi. Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана):

1) введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625—1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно исследовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы (см. гл. 339) 2) добавки витамина D и кальция

Гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания. Способность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторожности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечнососудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидные эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диуретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уровень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина II и тем самым усиливать гипертензию.

Нарушения психики. Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее коррелируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаще сопровождается серьезными психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психическую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лечения. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе стероидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия.

Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму применением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы.

Стероидная терапия «через день». Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоидные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу стероида промежуточного действия назначают за один раз по утрам через день. Если симптомы заболевания, но поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему «через день» можно подбирать, используя ряд промежуточных доз, что позволяет больному приспособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в свободный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить больного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситуации.

Концентрация терапии «через день» базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7—8 ч) имитирует нормальный характер его секреции (см. табл. 325-12).

В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносупрессивного действия. Только после достижения такого желаемого эффекта можно попытаться перейти на схему «через день». Перевести больного с ежедневной терапии на схему «через день» можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и использование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно предвидеть, что в течение 36—48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт.

Общие принципы длительного применения стероидов и использования схемы «через день» сводятся к следующему:

1. Применять стероиды промежуточной длительности действия, такие как преднизон или преднизолон.

2. Принимать общую суточную дозу стероида однократно утром.

3. Начинать программу перевода на схему «через день» сразу же после того, как будет достигнуто достаточное смягчение симптомов заболевания.

4. По возможности увеличить интервал между приемами препарата. Отмена кортикостероидов после их длительного применения в качестве фармакологических средств. Перед тем как полностью отменить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме «через день». Больные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5—7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испытывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в течение 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, оперативных вмешательствах или травмах.

У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать переход на схему «через день», следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме «через день», вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стероиды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему «через день». Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесуточной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые применяют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокортикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.<
<< Ahead Next >>
= Go to tutorial content =


  1. Adrenal insufficiency
    1. Give a definition of adrenal insufficiency. Adrenal cortex insufficiency, or Addison's disease, is characterized by reduced production of glucocorticoids and mineralocorticoids by the adrenal glands. The cause of the disease is a pathological process that directly affects the adrenal glands (primary hypoadrenocorticism) or the formation and secretion
  2. Hyperfunction of the cortex of the adrenal glands
    Hyperfunction of the adrenal cortex is a disease that occurs rarely in cats. It is caused by increased synthesis of the hormone cortisone, which leads to metabolic disorders and various pathological processes. The cause may be a tumor of the adrenal glands or pituitary gland. Symptoms: hair loss, swelling, possible liver failure. Treatment usually
  3. Congenital dysfunction of the adrenal cortex (adrenogenital syndrome)
    Congenital dysfunction of the adrenal cortex is a group of diseases with an autosomal recessive mode of inheritance, based on a defect in one of the transport proteins involved in the biosynthesis of cortisol by the adrenal cortex. In the pathogenesis of these conditions, a decrease in cortisol synthesis occurs, which leads to hyperproduction of ACTH, the development of adrenal hyperplasia and accumulation
  4. Acute Insufficiency of the Adrenal Cortex
    - A life-threatening condition that develops as a result of a rapid or sudden sharp decline in the functional reserves of the adrenal cortex. Main clinical manifestations With acute adrenal insufficiency, the clinical manifestations increase within a few hours. Patients complain of headache, shortness of breath, severe abdominal pain, vomiting, diarrhea, nervous agitation, convulsions,
  5. Acute insufficiency of the adrenal cortex.
    This is an acute complication caused by acute insufficiency of glucocorticoid and mineralocorticoid production. Distinguish between primary acute adrenal insufficiency (PONH) and acute decompensation of chronic adrenal insufficiency (ODHNN). Causes: POND - hemorrhage in the adrenal glands, heart attack, acute necrosis, trauma, bacterial or viral infections, surgical interventions,
  6. Diseases of the adrenal medulla
    The adrenal medulla consists of specialized nerve cells (neuroendocrine). It serves as the main source of catecholamines - epinephrine, norepinephrine, dopamine. Neurosecretory cells have a round or oval shape, developed cytoplasmic membrane and cytoplasm, containing catecholamine vesicles surrounded by a membrane. These cells are in well vascularized
  7. Diseases of the adrenal cortex
    The adrenal glands consist of two parts: the central (medulla), producing catecholamines, and the peripheral (cortical), secreting steroid hormones. Корковое вещество сформировано из 3 зон. Под капсулой расположена узкая клубочковая зона (zona glomerulosa), состоящая из плотно упакованных групп и скоплений кубических и призматических клеток с темноокрашенными ядрами и
    The doctrine of the structural features of the structure of the crust is called architectonics. The cells of the cerebral cortex are less specialized. than neurons of other parts of the brain; nevertheless, certain of their groups are anatomically and physiologically closely related to one or another specialized parts of the brain. The microscopic structure of the cerebral cortex is not the same in its different parts. These morphological
  9. Adrenal pathology
    Adrenal pathology is very diverse, but pheochromocytoma and Addison's disease are more common. Pheochromocytoma - a tumor of the medulla, leads to an increase in blood pressure (adrenaline and norepinephrine), patients die from bleeding in the brain. Addison's disease is caused by the hypofunction of the adrenal cortex, more often with its tuberculous lesion, less often with amyloidosis, cancer metastases,
    Large, or terminal, the brain is one of the complex organs of man. The functions of this part of the central nervous system are significantly different from the functions of the trunk and spinal cord. They form the basis of the physiology of higher nervous activity. Under the higher nervous activity I. P. Pavlov meant behavior, activity aimed at adaptability of the organism to changing environmental conditions, on balance
  11. Adrenal tumors.
    Adenomas of the adrenal cortex. Classify depending on hormonal activity and cytogenesis (Table 35.3). Aldosteroma. Develops from the glomerular cells, produces minerolocorticoids, is clinically characterized by development. Table 35.3 Clinical and morphological features of adrenal adenoma. Name of adenoma. Source of growth. Clinical characteristics of the Aldosteroma of the glomerular.
    Frontal lobe The defeat of the precentral gyrus. Irritation of the precentral gyrus of the pathological process is accompanied by Jackson epilepsy attacks, expressed in clonic or tonic-clonic convulsions of limited muscle groups corresponding to the irritated part of the cortex: convulsions occur on the side opposite to the pathological focus in the brain and are not accompanied by
  13. Adrenal glands
    The adrenal glands are a paired organ and are located extraperitoneally at the upper poles of the kidney. Their weight is 4 g regardless of gender and body weight. The uniqueness of the blood supply to the adrenal glands is that each gland is supplied with the blood of three arteries - branches of the diaphragmatic artery with isolated veins one on each side (the right flows into the inferior hollow, the left into the renal). Cortical
  14. Adrenal glands
    As already mentioned, the adrenal glands in newborns are relatively larger than in adults. The adrenal medulla of the newborn is very poorly developed and is almost indistinguishable in macroscopic examination. The cortex consists of two layers - the inner one, the darker one, and the outer one, the lighter one. The adrenal medulla is formed from the inner layer over time (A. F.
    The adrenal gland (glandula suprarenalis) is a paired organ located in the retroperitoneal space directly above the upper end of the corresponding kidney. Its mass is 12–13 g, length 40–60 mm, width 2–8 mm. The adrenal gland has the form of a cone compressed from front to back, in which there are distinguished anterior, posterior and lower (renal) surfaces. Adrenal glands are located at the level of the XI — XII infants
  16. Adrenal Diseases and Pregnancy
    Physiology of the adrenal glands The adrenal glands are paired organs of internal secretion, located above the upper poles of the kidneys at the level of the vertebrae from ThXI to L [. Have the appearance of vertically standing flat plates in the form of a pyramid or triangle. The average mass of both adrenal glands is 10–12 g. The dimensions are on average 4.5 x 2-3 cm, thickness 0.6–1 cm. The left adrenal gland is larger than the right one. Rudiments
  17. Characteristic symptoms of lesions in certain areas of the cerebral cortex
    Symptoms of damage to certain areas of the cerebral cortex depend on the location of the pathological process. Not symptoms of damage can be noted, but symptoms of irritation of individual cortical areas. Frontal lobe The lesion of the anterior central gyrus leads to the development of monoplegia, hemiplegia and insufficiency of the facial and hypoglossal nerves of the central type. Если
  18. Congenital adrenal hypoplasia
    Etiology The hereditary form associated with the X chromosome and caused by defects in the NR0B1 gene encoding a DAX1 transcription factor is most common. Pathogenesis DAX1 factor is necessary for laying the adrenal cortex and testicles, is involved in the regulation of the hypothalamogonadotrophic function. Clinical picture With a defect of factor DAX1 in boys, adrenal insufficiency occurs, clinically
  19. Method of transcranial magnetic stimulation of the motor areas of the cerebral cortex
    Magnetic stimulation of the brain - a non-invasive method for assessing the functional state of the pyramidal pathway - is carried out using a magnetic stimulator with a magnetic field intensity from 30–40 to 70–80% of the maximum possible for this device. The magnetic coil is placed in the area of ​​the projection of the motor areas of the cortex and spinous processes of the VI – VII cervical and 1-11 lumbar vertebrae. check in
  20. Adrenal glands
    Physiology The adrenal glands secrete the cortex and medulla. The adrenal cortex is the source of three types of hormones: androgens, mineral-corticoids (for example, aldosterone) and glucocorticoids (for example, cortisol). In the medulla of the adrenal glands, catecholamines are produced (adrenaline, norepinephrine, dopamine). Adrenal androgens are not essential for anesthesia and
Medical portal "MedguideBook" © 2014-2016